Редкие варианты в гене, кодирующем рецептор никотина, снижают интенсивность курения

В последние годы люди стали курить меньше, но эта вредная привычка остается одной из ведущих причин предотвратимой смерти человека. Успехи в разработке препаратов для лечения никотиновой зависимости остаются ограниченными. Новые подходы можно найти при анализе природных генетических вариантов, которые позволяют их носителям курить меньше. Международная группа ученых провела полноэкзомный поиск ассоциаций курения и обнаружила редкий вариант гена CHRNB3, кодирующего β3-субъединицу никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), который ассоциирован со сниженным риском интенсивного курения.

nAChR — ионный канал, состоящий из пяти субъединиц, который связывает никотин и опосредует его действие в мозге. Существует по крайней мере девять типов таких субъединиц (α2–7, β2–4), которые ассоциированы с курением, количеством выкуриваемых в день сигарет, привыканием к никотину и так далее.

В ранней работе авторы секвенировали экзомы 150 тыс. мексиканцев в рамках Mexico City Prospective Study (MCPS). Они отобрали 37 897 участников, которые курили, и провели полноэзомный поиск ассоциаций по признаку «число выкуриваемых в день сигарет». Выделили редкие миссенс-варианты и предполагаемые варианты с потерей функции.

Миссенс-вариант p.Glu284Gly (rs75384358) в гене CHRNB3 был значимо связан с количеством выкуриваемых в день сигарет. CHRNB3 также был связан с количеством сигарет на уровне гена в когорте MCPS. Всего было найдено 944 носителя варианта (4 гомозиготы), которые выкуривали значительно меньше сигарет в день, чем не-носители: 4,6 и 1,25 сигареты в день для гетеро- и гомозигот по сравнению в 5,6 сигареты у не-носителей, то есть на 21% и на 78% меньше сигарет. Других вариантов у 73% человек из группы носителей не было.  

У всех носителей варианта p.Glu284Gly в предках были представители коренных народов Мексики. Связь миссенс-варианта с числом сигарет подтвердили на 33 162 людях из MCPS, которые курили ранее, но бросили. Эффект был ниже, что авторы связывают с неправильным припоминанием количества выкуриваемых ранее сигарет и воздействием внешних факторов (таких как снижение интенсивности курения по совету врача).

Полученные результаты подтвердили на 133 133 участниках проекта UK Biobank европейского происхождения. Связь с количеством выкуриваемых в день сигарет была показана для CHRNB3 только на уровне гена.

При анализе различных GWAS было выявлено несколько вариантов, предположительно связанных с потерей функции, в гене CHRNB3. Вариант c.52 + 1G > A, rs147306385 был выявлен с достаточной частотой у жителей Восточной Азии и больше ни у кого. При анализе японского биобанка также была показана связь этого варианта и количества выкуриваемых сигарет в день. То есть варианты в гене CHRNB3 были связаны с этим признаком по результатам анализа трех групп — коренных жителей Мексики, европейцев и жителей Восточной Азии.

Вариант p.Glu284Gly гена CHRNB3 не встречался реже среди курильщиков, чем среди никогда не куривших. Однако он чаще встречался у никогда не куривших по сравнению с теми, кто курил много (10 сигарет в день и более), в этом случае присутствие варианта снижало риск на 32%.

Таким образом, объединив генетические данные, полученные от людей разного происхождения, авторы показали, что варианты гена CHRNB3 тесно связаны со снижением числа выкуриваемых в день сигарет. Ген CHRNB3 следует добавить в список потенциальных мишеней для лекарственной терапии, направленной на борьбу с курением.


Отказ от курения увеличивает продолжительность жизни пациента даже на поздней стадии рака