Нарушение оттока лимфы провоцирует фиброз пересаженных легких

Считается, что хроническое отторжение трансплантата вызвано реакцией иммунной системы реципиента на чужеродный орган. Однако есть и сомнения в этой теории, ведь организм не реагирует на увеличение уровня иммуносупрессии, а хроническое отторжение происходит также при пересадке органов от одного монозиготного близнеца другому. Исследователи из США предположили, что отторжение связано с нарушением целостности лимфатической системы.

При лимфаденэктомии во время операции по поводу рака молочной железы разрушение лимфатических сосудов приводит к прогрессирующему нарушению работы всей лимфатической системы. Хотя это состояние может оставаться вялотекущим в течение многих лет, поздние стадии приобретенной лимфедемы характеризуются прогрессирующим фиброзом. При хроническом отторжении органов тоже происходит фиброзная перестройка. У отторгаемых органов есть и другие общие признаки с приобретенной лимфедемой. При пересадке органов лимфатические сосуды не сшивают, так как глазом их не видно, к тому же считается, что они достаточно быстро восстанавливаются самостоятельно.

Гиалуронан (гликозаминогликан), стабильность которого регулируется экспрессией гиалуронидаз, накапливается в тканях при лимфедеме, поскольку его выведение зависит исключительно от работы лимфатической системы. Это биомаркер фиброза. Ранее эта же группа ученых показала, что концентрация гиалуронана повышается в дыхательных путях и плазме реципиентов легких при хроническом отторжении. Другие исследователи показали, что уровень гиалуронана в дыхательных путях через год после трансплантации легких — предиктор развития хронического отторжения.

При сингенной трансплантации легкого и сердца мышам органы подвергались сильному стрессу из-за ишемии и реперфузии. Несмотря на отсутствие иммунного ответа против трансплантата, в этих органах наблюдалось фиброзное ремоделирование через 30 дней после пересадки, схожее с хроническим отторжением у человека. Эффект не зависел от пола.

Авторы индуцировали ишемическое повреждение легкого у мыши с одновременным частичным нарушением целостности лимфатической системы. Этого было достаточно для частичного воспроизведения фенотипа, наблюдаемого в сингенных трансплантатах легких мышей.

Для восстановления нормального движения лимфы нужно 2–3 недели после операции. В процессе регенерации разорванные концы крупных сосудов соединяются тонкой сетью узких, тонкостенных лимфатических сосудов. Отслеживание движения лимфы подтвердило, что при сингенной трансплантации у мышей нарушается ее ток.

У людей и мышей в трансплантате при отторжении накапливался гиалуронан. Он локализовался в областях фиброза. РНК-секвенирование единичных клеток при сингенной трансплантации легкого показало, что после реперфузии возрастала популяция стромальных клеток, которые экспрессировали гиалуронансинтазу 1 (Has1) и рецептор интерлейкина-1 1 (IL-1R1; Il1r1). Наличие Has1+Il1r1+ стромальных клеток показали и у людей с хроническим отторжением.

Коэкспрессия Has1+Il1r1+ была характерна только для определенной субпопуляции фибробластов у мышей и людей. Она появлялась после трансплантации и отсутствовала в норме. Фибробласты Has1+Il1r1+ экспрессировали уникальный набор генов, кодирующих хемокины и цитокины, включая Il6, Cxcl1, Cxcl2, Ccl2 и Ccl7.

Воздействие антагонистом IL-1R1 значительно снизило экспрессию Has1 в трансплантированных легких мышей после реперфузии, то есть IL-1R1 регулировал синтез гиалуронана.

Таким образом, авторы выделяют три потенциальных направления терапии. На мышах они показали, что подавление экспрессии Il1r1 обладает защитным эффектом. Таким же эффектом обладал ингибитор синтеза гиалуронана — 4-метилумбиллиферон. Препарат давали мышам за неделю до операции и в течение двух недель после.

Наконец, исследователи ввели рекомбинантную форму фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C) с заменой цистеина 156 на серин (VEGFC-156S), которая избирательно активирует VEGFR-3, обнаруживаемый преимущественно на лимфатическом эндотелии. Препарат вводили в течение недели после пересадки. Фиброзное ремоделирование, накопление гиалуронана, толщина плевры и диаметр плевральных сосудов в легочных трансплантатах, обработанных VEGFC-156S, были сопоставимы с таковыми у мышей до операции. Количество внутрилегочных лимфатических сосудов или их распределение не менялись.

По мнению авторов, полученные результаты позволяют предположить, что налаживание раннего лимфатического дренажа предотвращает необратимые структурные повреждения трансплантата.

В клиническом исследовании трансплантации матки родилось 16 детей