Репрессия эндогенных ретровирусов необходима для развития молочных желез

Утрата метилтрансферазы G9a — фермента, метилирующего гистон H3, — приводит к нарушению развития молочных желез из-за активации эндогенных ретровирусов в открытом хроматине. Ретровирусы производят двухцепочечную ДНК, которая запускает клеточный противовирусный ответ. В то же время подавление ретровирусов ингибирует этот процесс и компенсирует дефекты развития молочных желез.

Credit:
Wichat Matisilp | 123rf.com

Метилтрансфераза G9a вносит модификацию H3K9me2 (диметилирование девятого лизина в гистоне H3), которая ассоциирована с закрытым состоянием хроматина и подавлением экспрессии генов на соответствующем участке генома. Активность G9a особенно важна в эпидермальных тканях.

Испанские ученые совместно с коллегами из Германии и Великобритании исследовали влияние делеции G9a на развитие молочных желез у мышей; статья опубликована в Cell Stem Cell. У мышей, нокаутных по гену, кодирующему G9a, в люминальных и базальных (внутренних и внешних) клетках протоков молочных желез практически отсутствовала модификация H3K9me2. Дальнейшее развитие молочных желез шло с серьезными нарушениями и значительно отставало от такового у здоровых животных. У экспериментальной группы мышей наблюдались изменения во внеклеточном матриксе молочных желез, а также изменения полярности их клеток. Кроме того, в их молочных железах потенциал стволовых клеток оказался заниженным по сравнению с мышами дикого типа.

Анализ экспрессии генов в клетках мышей, нокаутных по G9a, показал, что в них высокоактивны гены, связанные с противовирусным иммунитетом, и гены, вовлеченные в пироптоз. Примечательно, что гистологическое окрашивание выявило повышенный уровень свободной двухцепочечной ДНК в люминальных и базальных клетках молочных желез нокаутных мышей; также в них была повышена экспрессия гена Aim2, который кодирует сенсор свободной ДНК в цитозоле. Как известно, двухцепочечная ДНК активирует противовирусный ответ.

Еще одно неожиданное следствие нокаута G9a — переход в открытое состояние хроматина в области эндогенных ретровирусов, в частности, ретространспозонов с длинными концевыми повторами (LTR). Поскольку LTR-ретротранспозоны в отсутствие G9a оказываются в области открытого хроматина, они активируются, и в клетке появляется промежуточный продукт обратной транскрипции — свободная цитозольная двуцепочечная ДНК, на которую и реагирует белок Aim2.

Дальнейшее исследование показало, что именно активация Aim2 вызывает нарушения в развитии молочных желез у мышей, не имеющих G9a. Нарушения оказались связаны с изменениями в стромальном микроокружении железистой ткани молочных желез, происходящих в отсутствие G9a из-за активации воспалительного процесса. Репрессия эндогенных ретровирусов восстанавливает нормальный процесс развития молочной железы, а также нормальную активность расположенных в них стволовых клеток.

Источник

Alexandra Avgustinova, et al. // Repression of endogenous retroviruses prevents antiviral immune response and is required for mammary gland development. // Cell Stem Cell, 2021, DOI: 10.1016/j.stem.2021.04.030

Добавить в избранное

Вам будет интересно