Ретротранспозон Lx9c11 контролирует иммунный ответ на вирусную инфекцию у мышей

Геномы млекопитающих содержат множество ретротранспозонов, как приобретенных давно, так и интегрированных в геном относительно недавно. Одна из крупнейших групп ретротранспозонов, LINE-1, особенно богато представлена в геномах млекопитающих по сравнению с другими позвоночными животными. Авторы работы, опубликованной в Nature, показали, что один из ретротранспозонов этой группы, Lx9c11, является важным регулятором иммунного ответа на вирусную инфекцию у мыши. Его делеция приводит к чрезмерному реагированию иммунной системы, последствием которого может быть летальный исход. Этот ретротранспозон экспрессируется в составе длинной некодирующей РНК Lx9c11-RegoS, которая регулирует экспрессию генов семейства Schlafen (Slfn).

Авторы исследования искали в геномах мышей ретроэлементы группы LINE-1, которые активируются при воздействии на клетку липополисахаридом или при заражении вирусом Коксаки B4 (CVB4). Особое их внимание привлек ретротранспозон из группы Lx9, расположенный на 11 хромосоме в пределах гена Slfn1, входящего в семейство Schlafen. Этот ретроэлемент был обозначен как Lx9c11. Уровень экспрессии гена Slfn1 особенно повышался при заражении CVB4.

Чтобы изучить функциональную значимость этого ретротранспозона, ученые удалили его с помощью системы CRISPR-Cas9. «Это было сложно, потому что мобильные элементы повторяются, и их способность размножаться в геноме была одной из причин, почему они так важны», — говорит руководитель работы доктор Сесил Кинг (Университет Нового Южного Уэльса, Австралия).

Мыши, лишенные Lx9c11, в стерильных условиях были абсолютно здоровы и фертильны, однако заражение CVB4 вызывало у таких мышей чрезмерный иммунный ответ с развитием синдрома протекающих сосудов (vascular leak syndrome), который может приводить к летальному исходу.

На молекулярном уровне Lx9c11 задействован в регуляции экспрессии длинных некодирующих РНК. Авторы работы показали, что этот элемент экспрессируется в составе длинной некодирующей РНК, известной как Lx9c11-RegoS. Также Lx9c11 влияет на экспрессию длинной некодирующей РНК L1_Mus3, которая экспрессируется с участков, расположенных по оба конца от гена Slfn1, в состав которого входит Lx9c11. В отсутствие Lx9c11 полноразмерная РНК Lx9c11-RegoS не может экспрессироваться.

Упомянутые некодирующие РНК взаимодействуют с РНК генов Schlafen, в частности, Slfn1 и Slfn9. Гены этой группы играют важную роль в остановке клеточного цикла инфицированной вирусом клетки и развитии иммунного ответа на вирусное заражение. Вероятно, Lx9c11-RegoS и L1_Mus3 модулируют иммунный ответ при вирусной инфекции, не давая ему стать чрезмерным.

Авторы исследования показали, что вставка Lx9c11 в геном мышей, у которых были удалены копии ретротранспозона, снизила летальность при заражении CBV4 и сдержала иммунный ответ.

Сесил Кинг с коллегами планируют провести полногеномный анализ, чтобы идентифицировать другие мобильные элементы, влияющие на работу иммунной системы, и понять, могут ли они быть мишенью препаратов. «Например, если бы вы заблокировали экспрессию Lx9c11, вы бы заметно усилили иммунный ответ, но нам нужно гораздо больше исследований, чтобы понять, как это может работать», — говорит она.