Российские ученые раскрыли механизм действия антибиотика

Ученые установили, что антибиотик тетраценомицин Х не вызывает повреждения ДНК, как считалось ранее, а останавливает синтез белка, взаимодействуя с рибосомой. Причем не с тем ее участком, который распознают тетрациклин или эритромицин.

Изображение:

Тетраценомицин Х

Credit:

PubChem

Тетраценомицины относятся к ароматическим поликетидам, как и тетрациклин и доксициклин. Первый представитель семейства, тетраценомицин С, был выделен из почвенного актиномицета Streptomyces glaucescens, его 12a-O-метиловый эфир, который назвали тетраценомицином Х (TcmX), производят Nocardia mediterranei и морские актиномицеты Saccharothrix sp.

Оставался открытым вопрос о его механизме действия. Известно, что тетрациклин связывается с малой субъединицей рибосомы и препятствует доставке тРНК, несущей аминокислоту, на ее А-сайт. Доксициклин, известный как цитотоксический противораковый препарат, действует иначе: встраивается в ДНК, ингибирует ее репликацию ДНК и транскрипцию РНК, вызывает повреждения ДНК.

Тетраценомицины демонстрируют и умеренную активность против грамположительных бактерий, и цитотоксическое действие на клеточных линиях. Предполагалось, что механизм действия у них тот же, что у доксициклина: по строению молекул они больше сходны с ним, чем с тетрациклином, кроме того, было показано, что они не ингибируют in vitro синтез полифенилаланина на матрице полиурацильной РНК.

Ученые из Сколтеха и МГУ с коллегами из Германии и США установили, что TcmX не повреждает ДНК, а взаимодействует с рибосомой и ингибирует синтез белка. При этом он взаимодействует не с малой субъединицей, как тетрациклин, а с большой. Как показала криоэлектронная микроскопия, он связывается с уникальным сайтом внутри туннеля, из которого выходит полипептид, причем и в бактериальной рибосоме, и в человеческой. За счет этого он останавливает трансляцию, подобно антибиотикам из группы макролидов, — вместо полноразмерного белка синтезируется короткий олигопептид.

TcmX, в отличие от доксициклина, не вызывает SOS-ответа на повреждения ДНК и не ингибирует включение меченого тимина в ДНК живых клеток, но ингибирует включение валина в белок. Кроме того, он подавляет синтез белка как в бактериальной бесклеточной системе, так и в лизате человеческих клеток.

Интересно, что бактерии-продуценты тетраценомицинов, S. glaucescens and Amycolatopsis sp. A23, тоже имеют такую пару U–U в рибосомной РНК, то есть их собственные рибосомы должны быть чувствительны к антибиотику. Однако у них есть ген tcmA, который кодирует белок-транспортер, выкачивающий тетраценомицин из клетки.

Тетраценомицин Х взаимодействует не с тем участком рибосомы, который распознают макролиды, например эритромицин, — он связывается с противоположной «стенкой» туннеля для полипептидной цепи. Неудивительно, что мутация A2058G в 23S рРНК вызывает резистентность к эритромицину, но не к TcmX. Это важно, поскольку мутации в этом положении ассоциированы с резистентностью ко многим макролидам, линкозамидам и стрептограминам В. Замены U2586 и U1782, в свою очередь, не делают бактерии чувствительными к эритромицину.

Рост патогенных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью делает наш текущий арсенал клинически используемых антибиотиков устаревшим, подчеркивая срочную потребность в новых соединениях с различными сайтами связывания мишени, чтобы избежать перекрестной резистентности.

 

На вопросы PCR.news отвечает первый автор исследования Илья Остерман (Центр наук о жизни Сколтеха, химический факультет МГУ).

Понятно ли уже сейчас, в какой области перспективнее тетраценомицин Х, как антибиотик или как цитотоксический агент? На какую рибосому он сильнее действует: на эукариотическую, на прокариотическую, на обе одинаково?

На данный момент скорее одинаково, поэтому сам по себе он вряд ли имеет шансы статья лекарством — интересно, что найден новый сайт связывания в рибосоме, а значит, можно вести рациональный дизайн с целью получить селективный агент.

Мутации устойчивости к тетраценомицину Х, которые затрагивают урацилы U2586 или U1782 в 23S РНК, распространены у патогенов?

Данные мутации ранее обнаружены не были, к тому же они не дают устойчивость к близко связывающимся макролидным антибиотикам (эритромицину). А значит, не будет кросс-резистентности между этими антибиотиками, что очень важно, если думать о создании реального лекарства.

Возможно ли появление устойчивости из-за горизонтального переноса от продуцентов тетраценомицина Х к патогенам гена транспортера tcmA?

Очень маловероятно, тем более что данный механизм устойчивости пока лишь предполагаемый.

Источник

Ilya A. Osterman , et al. // Tetracenomycin X inhibits translation by binding within the ribosomal exit tunnel. // Nature Chemical Biology, 2020; DOI: 10.1038/s41589-020-0578-x

Добавить в избранное

Вам будет интересно