Сальмонелла выживает в макрофагах, нарушая взаимодействие фаголизосом с митохондриями

Макрофаги, будучи профессиональными фагоцитами, распознают вторгшиеся в организм патогены, заглатывают их путем фагоцитоза и уничтожают с помощью фаголизосомальной системы, которую активирует транскрипционный фактор TFEB. Недавно выяснилось, что митохондрии фагоцитов участвуют в этом процессе, синтезируя антимикробные метаболиты. Однако каким-то образом некоторым бактериям, например сальмонеллам, удается не только ускользать от макрофагов, но и размножаться в них. Авторы новой статьи, опубликованной в Nature Metabolism, заподозрили, что разгадка кроется в нарушении взаимодействия фаголизосом и митохондрий, и предположили, что в роли посредника выступает TFEB.

Из предыдущих работ было известно, что TFEB, более известный как регулятор биогенеза лизосом, активируется при захвате бактерий фаголизосомной системой. Авторы обсуждаемой работы заражали макрофаги, полученные из клеток костного мозга, убитыми теплом клетками Mycobacterium tuberculosis, живыми клетками Salmonella enterica (серовар Typhimurium) или просто стимулировали комбинацией липополисахарида и интерферона γ. Сигналы, соответствующие бактериальным клеткам, во всех случаях приводили к перемещению TFEB в ядро. Транскриптомный анализ показал, что в таких клетках TFEB не только усиливает образование лизосом, но и существенно влияет на метаболизм, особенно на цикл трикарбоновых кислот.

Ученые отметили, что активация TFEB усиливает выработку итаконата — антимикробного метаболита митохондрий. Его продукция в макрофагах запускалась при любой стимуляции бактериальным сигналом, даже при стимуляции липополисахаридом и интерфероном γ. Как показали исследователи, активация TFEB стимулирует транскрипцию генов, кодирующих аконитат-декарбоксилазу (Acod1, Irg1) — основного фермента для синтеза итаконата в матриксе митохондрий.

Сальмонелла, оказавшись внутри макрофага, препятствует активации TFEB, итаконат не синтезируется, и бактерия благополучно размножается. Когда исследователи активировали TFEB в инфицированных макрофагах, путь TFEB-Irg1-итаконат восстанавливался, рост сальмонелл замедлялся.