Семаглутид снижает тягу к кокаину у крыс

Кокаиновая зависимость остается одной из наиболее сложных для терапии форм аддикции. Она сопровождается нарушением мотивационных процессов, сильным влечением к наркотику, компульсивным поисковым поведением и высокой частотой рецидивов после воздержания. Действенных фармакологических средств лечения кокаиновой зависимости не существует, а психосоциальные подходы не всегда бывают достаточно результативны.

Как возможные средства терапии кокаиновой зависимости в последние годы рассматриваются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Короткодействующие препараты этой группы, такие как эксендин-4, подавляют некоторые эффекты, вызванные кокаином, у мышей. Однако у людей подобные препараты оказались неэффективными, возможно, из-за низкой аффинности к рецептору и непродолжительности действия. Семаглутид, более мощный и длительно действующий агонист GLP-1R, разрешенный к применению как средство против диабета 2 типа и ожирения, ранее продемонстрировал способность снижать потребление этанола у животных и людей с алкогольной зависимостью, в то время как краткосрочные ингибиторы GLP-1R такого действия не оказывают. Ученые из Швеции и США проверили, способен ли семаглутид уменьшать употребление кокаина и мотивацию к его приему, а также предотвращать рецидив и изменения уровня дофамина в прилежащем ядре. (Это важный участок мезолимбического пути, участвующего в работе системы внутреннего подкрепления, то есть закрепления определенных видов поведения через приятные ощущения.)

Исследование проводили на крысах и мышах. Чтобы выяснить, как семаглутид влияет на добровольное потребление кокаина, использовали самцов крыс, которых можно обучить нажимать на рычаг для получения инъекции наркотика через катетер. После средних или высоки доз семаглутида (0,026 или 0,039 мг/кг) крысы значительно реже нажимали на рычаг. При низкой дозе (0,013 мг/кг) такого эффекта не наблюдалось.

Далее использовалась схема прогрессивного подкрепления, когда для каждой последующей инъекции крысе нужно было нажимать на рычаг все большее число раз. Здесь семаглутид снижал так называемый breakpoint — точку, в которой животное прекращало работать за наркотик. Это значит, что мотивация к получению кокаина заметно падала. Также на крысах моделировали рецидив: после периода воздержания делали прайминг-инъекцию кокаина. И в этом варианте эксперимента две более высокие дозы семаглутида подавляли поведение, направленное на поиск кокаина.

Авторы также исследовали нейробиологические механизмы действия препарата. Используя микродиализ у мышей и фотометрию с дофаминовым сенсором у крыс, они показали, что средние и высокие дозы семаглутида блокируют кокаин-индуцированный выброс дофамина в прилежащем ядре. Дополнительно было установлено, что семаглутид подавляет индуцированное кокаином усиление подвижности, которое связано с повышенным уровнем дофамина в оболочке прилежащего ядра. При этом сам по себе он не вызывал двигательных нарушений и не влиял на базовые уровни дофамина.

Интересным оказалось и то, что семаглутид снижал массу тела, потребление пищи и воды у крыс. Ранее было показано, что активация GLP-1R может вызывать рвоту, однако у животных не проявлялись симптомы тошноты, оцениваемые через поедание каолина (типичная реакция крысы на рвотный агент). Это позволяет предположить, что нежелательные эффекты семаглутида минимальны, а наблюдаемые изменения скорее связаны с его известным влиянием на обмен веществ и аппетит, чем с побочными реакциями.

Таким образом, впервые показано, что семаглутид значительно уменьшает потребление кокаина и мотивацию к его приему, а также снижает склонность к рецидиву потребления у животных. Эти эффекты тесно связаны с его способностью подавлять дофаминовый ответ в системе вознаграждения. По мнению авторов, необходимо провести клинические испытания для оценки потенциала семаглутида в терапии кокаиновой зависимости у людей.

Семаглутид и его аналоги: много пользы и немного вреда