Сенолитик — потенциальный препарат для терапии болезни Альцгеймера — проникает в ЦНС

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная причина деменции мире. Однако разработка лекарств против БА продвигается крайне медленно. Даже препараты, удаляющие агрегаты бета-амилоида из мозга, оказывают лишь ограниченный эффект на протекание болезни, что свидетельствует о необходимости комбинированного лечения. Опубликованные в Nature Medicine результаты фазы 1 клинических исследований показали, что одним из компонентов такой комплексной терапии могут стать сенолитики.

Клеточное старение характеризуется специфичным секреторным фенотипом, включающим цитокины, факторы роста и молекулы, влияющие на внеклеточный матрикс. Подобная секреторная активность стареющих клеток не только вызывает воспалительный ответ, но и способствует распространению сенесцентного фенотипа на окружающие клетки за счет паракринного сигналинга. Ранее опубликованные работы показали, что постаревшие клетки накапливаются в ЦНС при старении и нейродегенеративных заболеваниях.

Сенолитики избирательно вызывают гибель постаревших клеток. В новом клиническом исследовании использовали два препарата — дазатиниб, одобренный для лечения ряда типов лейкемий, и кверцетин — природное соединение, обладающее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Сенолитические свойства данной комбинации препаратов были ранее продемонстрированы на клеточных культурах, животных моделях и людях.

В исследование вошли пять пациентов возрастом от 70 до 82 лет с ранней стадией БА. Участники получали шесть циклов терапии. Каждый цикл состоял из орального приема 100 мг дазатиниба и 1000 мг кверцетина в течение двух дней с последующим перерывом в 13–15 дней до следующего приема. Подобный режим связан с тем, что постаревшие клетки накапливаются постепенно и необходимости в постоянном приеме препаратов нет. Кровь и спинномозговую жидкость (CSF) для проведения анализов отбирали перед началом терапии и через 3–10 дней после последнего приема препарата.

Основной целью исследования была оценка способности препаратов проникать в ЦНС. До начала терапии дазатиниб не обнаруживался ни в плазме крови, ни в CSF пациентов. После терапии препарат обнаруживался в плазме крови всех пациентов в концентрациях 12,7–73,5 нг/мл. У четырех из пяти пациентов дазатиниб обнаруживался в CSF после терапии в концентрациях 0,281–0,536 нг/мл. Метаболиты дазатиниба были обнаружены в одном образце плазмы, взятом после проведения терапии.

Так как квертецин встречается во фруктах и овощах, у двух участников исследования наблюдался базовый уровень вещества в плазме — 1,09 и 1,73 нг/мл. После терапии квертицин обнаруживался в плазме крови всех участников в концентрациях 3,29–26,30 нг/мл. В CSF квертицин не обнаруживался как до, так и после проведения терапии. Метаболиты квертицина были обнаружены в двух образцах плазмы и одном образце CSF, взятых после проведения терапии.

У пациентов значительно снизились уровни маркеров клеточного старения (интерлейкинов, факторов роста и других) как в крови, так и в CSF. Значимых различий в уровнях различных форм тау-белка и бета-амилоида не наблюдалось, но присутствовал тренд к повышению концентраций бета-амилоида 42.

Серьезных побочных эффектов у терапии не наблюдалось — только один из зарегистрированных случаев нежелательных явлений (гипогликемия) был, по мнению ученых, связан с препаратом.

Таким образом, фаза 1 клинических исследований показала способность дазатиниба проникать в CSF, а также способность протестированной терапии снижать уровень маркеров клеточного старения. Авторы считают целесообразным проведение дальнейших клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности препаратов, а также методов повышения их биоактивности.

Сенесцентные клетки помогают гидрактинии регенерировать