SERPINA5 — новая возможная мишень для терапии при болезни Альцгеймера

Исследователи из Клиники Майо (США) проанализировали образцы мозга от доноров с болезнью Альцгеймера, чтобы найти гены, связанные с образованием клубков тау-белка. С помощью анализа транскриптома и машинного обучения идентифицировали ген SERPINA5, который кодирует гликопротеин — ингибитор сериновых протеаз. Уровень экспрессии SERPINA5 ассоциирован с накоплением тау-белка, а белок SERPINA5 непосредственно взаимодействует с тау-белком в нейронах.


Credit:
Katarzyna Białasiewicz | 123rf.com

Болезнь Альцгеймера (БА) сопровождает накопление в головном мозге бета-амилоидов и тау-белка. Уровень бета-амилоидов растет в результате ферментативного расщепления белка-предшественника, а тау-белка — при его посттрансляционной модификации (гиперфосфорилировании). Эти процессы начинаются в разных частях мозга, но пересекаются в лимбической системе, а точнее — в гиппокампе. Образование амилоидных бляшек происходит достаточно предсказуемым образом. Но исследователи из Клиники Майо (США) обнаружили, что БА можно разделить на три подтипа по паттерну образования клубков тау-белка: щадящая гиппокамп БА, типичная БА и преобладающая в лимбической системе БА. В первом подтипе гиппокамп менее затронут, чем кора, а в третьем — более. Исследователи анализировали ткани мозга людей с БА, чтобы определить, какие изменения в транскриптоме отвечают за уязвимость гиппокампа к образованию клубков тау-белка.

Ученые проанализировали пожертвованные клинике Майо образцы мозга от сотен доноров с БА и от здоровых контролей. При анализе опубликованных данных GWAS отобрали 25 кандидатных генов.

Затем они сравнили результаты РНК-секвенирования образцов разных подтипов: типичную БА с контролями и преобладающую в лимбической системе БА с щадящей гиппокамп БА. Искали дифференциально экспрессируемые гены и сравнивали с базой данных от MetaCore. В результате отобрали 339 генов.

После этого ученые искали гены, экспрессия которых линейно увеличивалась или уменьшалась в последовательности «контрольные образцы — щадящая гиппокамп БА —типичная БА — преобладающая в лимбической системе БА». Получили 79 генов.

Использовали цифровую патологию, чтобы соотнести экспрессию этих генов с нагрузкой бета-амилоидов и тау-белка на серии срезов гиппокампа. При этом учитывалась стадия образования клубков тау-белка. Отобрали 44 гена.

На последней стадии исследовали связи генов с нейропатологией БА, используя машинное обучение и платформу NanoString nCounter. Самые лучшие результаты были получены для белок-кодирующего гена SERPINA5.

SERPINA5, или ингибитор протеина C — это гликопротеин, который ингибирует сериновые протеазы. Он взаимодействует с протеином C, тромбином и фактором Xa и играет важную роль в свертываемости крови и тромбообразовании.

Во всех образцах от доноров с БА уровень экспрессии SERPINA5 был повышен. При анализе подтипов БА показали, что уровень SERPINA5 в нейронах гиппокампа был самым высоким в преобладающей в лимбической системе БА и линейно уменьшался в типичной БА и щадящей гиппокамп БА. В коре наблюдалась обратная зависимость. У контролей в гиппокампе этот белок отсутствовал. Уровень SERPINA5 также повышался на более поздних стадиях образования клубков тау-белка.

Ученые также показали, что SERPINA5 непосредственно взаимодействует с тау-белком при БА. Они считают, что этот ген — возможная цель для терапии.

Источник

Crist A.M., et al. // Transcriptomic analysis to identify genes associated with selective hippocampal vulnerability in Alzheimer’s disease // Nature Communications, 12, 2311 (2021), published April 19, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-22399-3

Добавить в избранное

Вам будет интересно