Система комплемента в мозге — потенциальная мишень для терапии шизофрении

По данным Всемирной организации здравоохранения, от шизофрении страдают около 24 миллионов человек по всему миру. Механизм развития этой патологии не до конца понятен. Ученые считают, что определенную роль в развитии шизофрении могут играть воспалительные реакции в тканях головного мозга. Избыточная активация иммунитета в центральной нервной системе вызывает гибель нейронов и потерю синапсов, что может привести к развитию нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера и таупатии) и некоторых психических расстройств.

Исследователи выяснили, что вариации числа копий компонента комплемента С4 связаны с высоким риском развития шизофрении. Помимо этого, у больных шизофренией уровень С4 в коре головного мозга оказался повышенным. Ученые считают, что клетки глии, а именно астроциты, секретируют избыточное количество С4 у пациентов с данной патологией. Можно ли повлиять на астроциты и снизить секрецию клетками С4? Этим вопросом задались исследователи из Гарвардского университета и коллабораторы.

Сначала авторы разработали протокол, с помощью которого можно получить большое количество астроцитов в короткий срок. Они выращивали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки во вращающихся колбах с использованием специальных сред. В результате получили клетки, морфологически схожие с астроцитами человека. Анализы показали, что эти клетки экспрессируют CD44, ALDH1L1, S100β, CX43, EAAT1 и некоторые другие маркеры зрелых и незрелых астроцитов человека. Кроме того, они были способны к фагоцитозу. Таким образом, ученые получили однородную популяцию астроцитов человека.

Затем исследователи показали с помощью антител, что полученные клетки секретируют С4. По результатам вестерн-блоттинга, при инкубации с нейронами С4 в основном локализовался в области синапсов. Далее ученые протестировали на полученной популяции клеток 464 соединения (малые молекулы), которые могли бы снижать концентрации С4. Из них 20 оказались наиболее эффективными, в особенности ингибиторы BRD (JQ1), NF-kB (IMD-0354) и JAK (тофацитиниб).

Исследователи показали, что IMD-0354 снижает содержание мРНК одного из генов, кодирующих C4 (C4B), а тофацитиниб — обоих генов (C4A и C4B). Кроме того, они построили CMap для C4. Это позволило определить другие потенциальные соединения для снижения секреции С4, например, ингибиторы HDAC и JNK.

Таким образом, исследование ученых из Гарвардского университета и их коллег может помочь в разработке препаратов, эффективных при шизофрении. Авторы предполагают, что подавление воспалительных процессов в головном мозге станет новым терапевтическим подходом в лечении данного заболевания.

Риск развития шизофрении связан с нейрогенезом