Система комплемента в мозге — потенциальная мишень для терапии шизофрении

Ученые предполагают, что воспаление в тканях головного мозга играет роль в патогенезе шизофрении. Так, астроциты больных шизофренией выделяют больше компонента комплемента C4. Исследователи из Гарвардского университета и коллабораторы получили культуру астроцитов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, а затем определили несколько соединений, которые могут снижать секрецию С4.

Credit:
123rf.com

По данным Всемирной организации здравоохранения, от шизофрении страдают около 24 миллионов человек по всему миру. Механизм развития этой патологии не до конца понятен. Ученые считают, что определенную роль в развитии шизофрении могут играть воспалительные реакции в тканях головного мозга. Избыточная активация иммунитета в центральной нервной системе вызывает гибель нейронов и потерю синапсов, что может привести к развитию нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера и таупатии) и некоторых психических расстройств.

Исследователи выяснили, что вариации числа копий компонента комплемента С4 связаны с высоким риском развития шизофрении. Помимо этого, у больных шизофренией уровень С4 в коре головного мозга оказался повышенным. Ученые считают, что клетки глии, а именно астроциты, секретируют избыточное количество С4 у пациентов с данной патологией. Можно ли повлиять на астроциты и снизить секрецию клетками С4? Этим вопросом задались исследователи из Гарвардского университета и коллабораторы.

Сначала авторы разработали протокол, с помощью которого можно получить большое количество астроцитов в короткий срок. Они выращивали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки во вращающихся колбах с использованием специальных сред. В результате получили клетки, морфологически схожие с астроцитами человека. Анализы показали, что эти клетки экспрессируют CD44, ALDH1L1, S100β, CX43, EAAT1 и некоторые другие маркеры зрелых и незрелых астроцитов человека. Кроме того, они были способны к фагоцитозу. Таким образом, ученые получили однородную популяцию астроцитов человека.

Затем исследователи показали с помощью антител, что полученные клетки секретируют С4. По результатам вестерн-блоттинга, при инкубации с нейронами С4 в основном локализовался в области синапсов. Далее ученые протестировали на полученной популяции клеток 464 соединения (малые молекулы), которые могли бы снижать концентрации С4. Из них 20 оказались наиболее эффективными, в особенности ингибиторы BRD (JQ1), NF-kB (IMD-0354) и JAK (тофацитиниб).

Исследователи показали, что IMD-0354 снижает содержание мРНК одного из генов, кодирующих C4 (C4B), а тофацитиниб — обоих генов (C4A и C4B). Кроме того, они построили CMap для C4. Это позволило определить другие потенциальные соединения для снижения секреции С4, например, ингибиторы HDAC и JNK.

Таким образом, исследование ученых из Гарвардского университета и их коллег может помочь в разработке препаратов, эффективных при шизофрении. Авторы предполагают, что подавление воспалительных процессов в головном мозге станет новым терапевтическим подходом в лечении данного заболевания.

Риск развития шизофрении связан с нейрогенезом

Источник:

Rapino F., et al. Small-molecule screen reveals pathways that regulate C4 secretion in stem cell-derived astrocytes // Stem Cell Reports. 2022 Dec 6:S2213-6711(22)00551-3. DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.11.018

Добавить в избранное