Скопления иммунных клеток в опухолях легких позволят предсказать ответ пациента на иммунотерапию

Основным подходом к иммунотерапии рака легких служит блокада PD-1 — этот подход относится к ингибированию контрольных точек иммунного ответа. Тем не менее, на такое лечение отвечают далеко не все пациенты. Авторы работы, опубликованной в Nature Immunology, показали, что успех блокады PD-1 можно предсказать по наличию в опухолях легких особых скоплений, или «хабов», иммунных клеток. Хабы включают три основных типа клеток: T-клетки с молекулярным фенотипом TCF7⁺ PD-1⁺ CD8⁺, обладающие свойствами стволовых клеток; активированные дендритные клетки с фенотипом CCR7⁺ LAMP3⁺; а также фибробласты, экспрессирующие CCL19. Ведущую роль в организации всех этих клеток в единый хаб играют хемокины. При этом такие хабы не являются третичной лимфоидной тканью.

Авторы исследования ранее уже описывали «иммунные хабы» в некоторых колоректальных опухолях, причем эти хабы определялись по экспрессии в их клетках специфических маркеров. Чтобы установить, есть ли такие скопления в опухолях легких, авторы работы воспользовались флуоресцентной гибридизацией in situ, с помощью которых визуализировали выявленные ранее маркеры хабов в клетках. Кроме того, авторы проводили окрашивание антителами к пан-цитокератину, чтобы выявить эпителиальные клетки. Для исследования они взяли образцы немелкоклеточного рака легких у 68 пациентов, еще не получавших иммунотерапию. 20 пациентов впоследствии откликнулись на терапию, а оставшиеся 48 — нет.

Авторы работы детально исследовали клеточную структуру опухолей, границы которых определяли по слою эпителиальных клеток, имеющих признаки злокачественности. Иммунный хаб определяли по окружению клеток, экспрессирующих хемокины CXCL10/CXCL11, которые привлекают T-клетки — экспрессия этих хемокинов служит одним из ранее выявленных признаков хабов. Окружением считали пространство 50 на 50 мкм за вычетом пустых участков, содержащих менее 7 клеток. Всего в анализируемых образцах исследователи выявили 3 777 иммунных хабов. Оказалось, что у пациентов, ответивших на терапию, хабов в 5,5 раз больше, чем у тех, кто не ответил. Как и в случае с хабами колоректальных опухолей, в хабах опухолей легких было повышено количество IFNG⁺ и CD3E⁺. Так как CD8⁺ T-клетки экспрессируют CXCR3, рецептор для хемокинов CXCL10/CXCL11, исследователи предположили, что они должны также инфильтровываться в хабы. Это предположение подтвердилось. Авторы выдвинули гипотезу, что повышенное поступление цитотоксических T-клеток в опухоль и может объяснять связь хабов с успехом блокады PD-1.

Однако хабы неоднородны и подразделяются на несколько подтипов. Ученые разделили на подклассы 2712 иммунных хаба, основываясь на их клеточном составе. Было показано, что с наилучшим прогнозом ассоциированы хабы, в которых повышено содержание T-клеток с фенотипом TCF7⁺ PD-1⁺ CD8⁺, обладающих свойствами стволовых клеток. Кроме того, в них повышена экспрессия CXCL10/CXCL11. Дальнейшие исследования показали, что в хабах этого подкласса, где T-клетки схожи со стволовыми, также присутствуют зрелые регуляторные дендритные клетки с фенотипом CCR7⁺ LAMP3⁺, которые вырабатывают цитокины CCL19, CCL17, CCL22, IL15 и IL12B. T-клетки, близкие к стволовым, экспрессировали хемокины CCL5 и CXCL13. Благодаря хемокинам с T-клетками в хабах взаимодействовали клетки миелоидного ряда, такие как макрофаги, однако пока неясно, стимулируют ли они цитотоксические T-клетки или истощают их. Кроме того, в хабах в больших количествах присутствуют фибробласты, экспрессирующие CCL19 и благодаря этому привлекающие в хабы CD4⁺-лимфоциты. Авторы работы также сравнили иммунные хабы и третичную лимфоидную ткань, в которой присутствуют TCL7⁺ и хемокин CCL19. Они установили, что хабы со стволовыми T-клетками по составу отличаются от третичной лимфоидной ткани, этот же результат дал и детальный анализ профилей экспрессии генов в клетках хабов.

Авторы работы отмечают, что относительно иммунных хабов еще осталось немало вопросов. В частности, неизвестно, являются ли хабы долгоживущими структурами.

Секвенирования только опухоли недостаточно для предсказания ответа на лечение