Состав кишечной микробиоты влияет на эффективность иммунотерапии меланомы

Эффективность трансплантации фекальной микробиоты против резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунитета, в частности, к препаратам, направленным на PD-1, была показана в клинических исследованиях. Однако до сих пор не было сформировано понимание связи таксономического состава микробиоты с успехом лечения. Ученые из США сделали шаг к решению этой проблемы. Они проанализировали ассоциации конкретных таксонов с исходом блокады PD-1 и побочными эффектами у пациентов с меланомой, а также идентифицировали бактериальные гены, определяющие реакцию на препараты.

Ученые работали с образцами стула от 94 пациентов с меланомой, которые проходили лечение ингибиторами PD-1. Анализ относительного обилия бактериальных таксонов выявил различия в структуре микробиома пациентов с прогрессией заболевания и без нее. Содержание шести таксономических групп было повышено у первых и девяти — у вторых.

Ранее было показано, что высокое отношение нейтрофилы/лимфоциты (NLR) — признак повышенного физиологического стресса — у пациентов с меланомой ассоциировано с худшей выживаемостью. Эта тенденция наблюдалась и в данном исследовании. Авторы обнаружили, что высокие значения NLR ассоциируются с повышенным обилием грамотрицательных бактерий. Чтобы лучше изучить это явление, ученые проанализировали генетические сигнатуры микробиома. Из примерно 39 000 микробных обилие 1 200 различалось у пациентов с прогрессирующим и непрогрессирующим заболеванием. При прогрессирующей меланоме в генетической сигнатуре наблюдались гены, отвечающие за синтез липополисахаридов. Эти компоненты бактериальной мембраны индуцируют воспаление и могут повлиять на исход терапии.

Анализ экспрессии генов в человеческих клетках кишечника, присутствующих в образцах, выявил признаки воспаления у пациентов с прогрессирующей меланомой. Авторы предполагают, что неблагоприятная кишечная микробиота, обогащенная грамотрицательными бактериями, индуцирует системное воспаление, которое связано с плохим ответом на терапию.

Ученые также проанализировали ассоциации микробиома с иммуноопосредованными нежелательными реакциями  (Immune-related adverse events, irAEs). Оказалось, что с высокой частотой IrAEs связано повышенное обилие двух таксонов — Lachnospiraceae spp. и Streptococcus spp.

Далее ученые построили модель для предсказания эффективности иммунотерапии ингибиторами PD-1 на основе метагеномных данных. Модель показала более сильные ассоциации с эффективностью терапии для таксонов, отрицательно влияющих на исход.

Наконец, на основе данных из базы American Gut Project ученые выделили 27 типов микробиома, объединенных в четыре суперкластера по составу и прогнозируемой эффективности лечения меланомы. Кластеры неравномерно распределены по территории США. По мнению ученых, это может объяснить различия в результатах исследований, которые проводились на выборках из разных регионов.