Пересадка фекальной микробиоты способствует ответу опухоли на иммунотерапию

Иммунотерапия, направленная на подавление ключевого белка запрограммированной клеточной смерти PD-1, при метастатической меланоме дает полный продолжительный ответ в 10–20% случаев. Большинство пациентов не реагируют на блокаду PD-1, а при частичном ответе болезнь в конечном итоге прогрессирует. Ранее модулирование кишечной микробиоты рассматривалось как многообещающий подход к преодолению устойчивости меланомы иммунотерапии, однако до сих пор метод не был клинически протестирован.

В новой статье, опубликованной в Science, представлены результаты фазы 1 клинического исследования трансплантации фекальной микробиоты пациентам с устойчивой метастатической меланомой с целью улучшения ответа на блокаду PD-1.

В исследовании приняли участие 10 пациентов с устойчивой с метастатической меланомой. Ранее они получали анти-PD-1 терапию, однако заболевание было устойчивым к ней. Медианное время от последней дозы до начала исследования составило 113 дней. Донорами микробиоты выступили два пациента, которые получали анти-PD-1 иммунотерапию против метастатической меланомы и достигли полного ответа как минимум год назад. В день 0 терапии трансплантация микробиоты реципиентам была выполнена как с помощью колоноскопии, так и перорально в виде капсул одновременно с введением анти-PD-1 терапии (ниволумаб). Затем было проведено еще шесть циклов терапии (препарат микробиоты и иммунотерапия в стандартной дозе) с интервалом 14 дней, до 90 дня исследования. Ответ на терапию оценивали по результатам позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), которую проводили перед трансплантацией и на 65 день исследования. Реципиенты, показавшие объективный ответ на терапию, продолжали получать ее и после 90 дня, проходя ПЭТ-КТ каждые 6–8 недель.

Серьезных побочных эффектов у реципиентов не наблюдалось. Ответ на терапию зарегистрирован у трех пациентов: частичный ответ у двоих и полный у одного. Все они получили фекальную микробиоту от одного донора. При этом не было обнаружено четкой связи между таксономическим составом микробного сообщества кишечника реципиентов после трансплантации и клиническим ответом на терапию. Анализ образцов опухолей после начала лечения выявил усиление регуляции некоторых связанных с иммунитетом генов у реципиентов, ответивших на терапию после трансплантации микробиоты.

В ходе исследования была показана безопасность и потенциальную эффективность комбинации трансплантации фекальной микробиоты от доноров, достигших полного ответа на иммунотерапию, и повторной анти-PD-1 терапии для пациентов с устойчивой метастатической меланомой. У некоторых пациентов такое лечение увеличивает внутриопухолевую иммунную активность, что дает объективный клинический ответ. По словам авторов, полученные данные поддерживают концепцию преодоления резистентности рака к иммунотерапии с помощью модулирования микробиоты кишечника.