Платон Лопухов: «Рак шейки матки — трагедия, которую можно предотвратить»

Кандидат медицинских наук Платон Дмитриевич Лопухов, доцент кафедры эпидемиологии и доказательной медицины Сеченовского университета, выступил с лекцией «Вирус папилломы человека: от главной причины к профилактике рака шейки матки».

Глобальное бремя онкозаболеваний

Онкологические заболевания — одна из ведущих причин смертности в мире, они уступают только сердечно-сосудистым болезням. В 2022 году от рака погиб почти каждый шестой умерший в мире человек. При этом около трети случаев рака в развивающихся странах и в странах с низким уровнем дохода связано с онкогенными инфекциями, в том числе с вирусом папилломы человека (ВПЧ) и гепатитом. Вместе с тем заболеваемость раком будет и дальше увеличиваться: с 20 млн новых случаев рака в мире в 2022 году она вырастет до 35,3 млн случаев к 2050-му. Это связано со старением населения, повышением активности факторов риска и т.д.

ВПЧ ассоциирован с развитием не только рака шейки матки, но и рака полового члена, вульвы, влагалища, анального канала, полости рта, глотки, гортани и других онкозаболеваний. По глобальным оценкам, ВПЧ — причина каждого 20-го случая рака. Рак шейки матки входит в число ведущих причин онкозаболеваемости и смертности среди женщин, уступая раку молочной железы, раку легкого и колоректальному раку.

В 2022 году было зарегистрировано 660 тысяч новых случаев рака шейки матки, а также около 350 тысяч смертей. Согласно прогнозам, и заболеваемость, и смертность к 2050 году будут расти — при условии, что за это время не произойдет значительных прорывов в области профилактики и терапии этого заболевания.

В России за 2025 год было выявлено около 16 тысяч новых случаев рака шейки матки, из них треть — на III-IV стадии. Смертность составила почти 6 тысяч человек. Чаще всего заболевание встречается в 40-49 лет, то есть в достаточно молодой возрастной группе — заболеваемость другими видами рака и смертность достигают пика в возрасте около 75 лет.

Эволюция знаний о ВПЧ

Папилломавирусы — это ДНК-вирусы, способные инфицировать кожные покровы и слизистые оболочки животных и человека. Сегодня известно более 300 видов папилломавирусов, которые обнаруживаются у млекопитающих, включая людей, а также у рептилий, птиц. Более 230 типов папилломавирусов ВПЧ заражают людей.

Существует 5 родов папилломавирусов: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Nupapillomavirus, Mupapillomavirus. Большая часть вирусов из этих родов чаще инфицируют кожные покровы, и большинство таких инфекций бессимптомны.

Вирусы рода Alphapapillomavirus, однако, способны инфицировать и слизистые, и кожные покровы. Среди представителей этого рода выделяют 15 типов высокого онкогенного риска, три типа возможно высокого риска и 12 типов низкого риска. Наиболее распространенные типы высокого онкогенного риска — ВПЧ 16 и 18 типов, на них приходится 70% случаев рака шейки матки. В свою очередь, ВПЧ 6 и 11 типов, относящиеся к низкому риску, являются причиной 90% аногенитальных бородавок.

Открытие папилломавирусов относится к началу XX века, когда была доказана инфекционная природа кожных бородавок, аногенитальных бородавок и респираторного папилломатоза гортани. Но только в 1949 году с помощью электронной микроскопии ученым удалось обнаружить вирусные частицы в образцах кожных бородавок, а в 1968–1969 гг. — в образцах аногенитальных кондилом.

В 1946 году советский ученый Лев Зильбер впервые предложил теорию онкогенеза, согласно которой вирусы, изменяя ДНК клетки, могут инициировать ее трансформацию, что приводит к возникновению опухоли. А в 1980-х гг. команда немецкого ученого Харальда цур Хаузена открыла ВПЧ 16 и 18 типа, анализируя биоптаты рака шейки матки методом блоттинга по Саузерну. В 2008 году цур Хаузен был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие типов ВПЧ, вызывающих рак шейки матки.

Частицы ВПЧ не имеют оболочки, а геном вируса представлен двуцепочечной ДНК. Он содержит ранние и поздние гены, которые участвуют в репликации (E1, E2) и упаковке вируса (L1, L2), а также обеспечивают интеграцию в клеточный цикл и уклонение от иммунного ответа (E4, E5, E6, E7). Генотипирование типов ВПЧ основано на различиях в нуклеотидной последовательности гена L1. Кодируемый им белок также является ключевой мишенью при разработке вакцин.

В онкогенез вовлечены белки ВПЧ E6 и E7. Они способны инактивировать белки-онкосупрессоры — p53 и pRb, что блокирует апоптоз и нарушает нормальный жизненный цикл клетки. В норме p53 запускает апоптоз при повреждении ДНК, а pRb препятствует аномальной пролиферации клеток. В их отсутствие клетка становится бессмертной даже в присутствии мутаций и может бесконтрольно делиться.

Фото: Парк «Зарядье»     

Эпидемиология ВПЧ

ВПЧ — это антропонозная инфекция: ее резервуаром и переносчиком являются люди с выраженными симптомами или бессимптомные носители. Вирус передается при любом половом контакте. Существуют и неполовые пути передачи инфекции через зараженные предметы (в том числе через гинекологическое оборудование). Инфекция может также передаваться от матери ребенку при прохождении через родовые пути или во время кесарева сечения.

Дополнительные факторы риска инфицирования ВПЧ — число половых партнеров у человека и у его партнера, раннее начало половой жизни, ИППП, курение, длительный прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), употребление алкоголя и иммунодефицитные состояния. Барьерная контрацепция может снизить риск передачи ВПЧ, но инфекция может передаваться и через незащищенные поверхности половых органов.

ВПЧ-инфекции широко распространены: ежегодно в мире около 6 млн человек инфицируются папилломавирусами, а в течение жизни с хотя бы одним типом ВПЧ сталкивалось 70–80% сексуально активного населения.

С ВПЧ-инфекцией связано 99,7% случаев плоскоклеточного рака и аденокарциномы шейки матки. Около 90% случаев анального рака и около 70–80% случаев вагинального рака ВПЧ-положительны. Для раков вульвы, полового члена и ротоглотки это значение составляет 25-33%.

ВПЧ-инфекция и рак шейки матки

Еще во второй половине XIX века исследовались разные гипотезы о возникновении рака шейки матки. Итальянский хирург Доменико Ригони-Стерн установил, что наиболее часто рак шейки матки встречается у замужних женщин, вдов и проституированных женщин, но почти не встречается у девственниц и монашек. В случае рака молочной железы такой закономерности не было. Из-за этого возникло предположение, что рак шейки матки связан с половыми контактами и инфекциями, но гипотезы, касающиеся сифилиса, герпеса и трихомониаза, не оправдались.

После открытия в 1983–1984 гг. ВПЧ 16 и 18 типов стало ясно, что эти инфекции связаны с 50% исследованных на тот момент случаев рака шейки матки, а впоследствии это значение выросло почти до 100%.

В шейке матке есть зона трансформации, где плоский эпителий переходит в цилиндрический. Эта зона наиболее уязвима к развитию опухоли. При наличии микроповреждений эпителия в этой области вирусные частицы могут проникнуть в базальный слой, образованный способными к делению клетками. Это приводит к возникновению предраковых новообразований, которые без лечения могут прогрессировать в инвазивный рак.

При этом не каждая ВПЧ-инфекция приводит к развитию рака. Часто такая инфекция носит транзиторный характер и длится всего один-два года, после чего наступает выздоровление. Если же вирус персистирует в эпителии более двух лет, то со временем развиваются обратимые предраковые поражения, способные в перспективе 9-15 лет развиться в инвазивный рак.

До 7% случаев рака шейки матки являются ВПЧ-негативными. Одно из объяснений этого наблюдения — ложноотрицательные результаты. Иногда сами по себе случаи уже больше относятся к раку эндометрия, а не шейки матки. И все же часть случаев ВПЧ-негативного рака шейки матки реальна и вызывается мутациями в генах-супрессорах опухолей (гены TP53, PIK3CA, CDKN2A).

Стратегии профилактики — вакцинация и скрининг

В контексте рака шейки матки наиболее интересны первичная и вторичная профилактика, которые направлены на предупреждение развития заболевания у здоровых людей либо на раннюю диагностику и предупреждение осложнений. В роли первичной профилактики выступает вакцинация, а в роли вторичной — скрининг.

В 2018 году ВОЗ предложила инициативу по профилактике рака шейки матки. Для его устранения все страны должны не просто достичь, но и поддерживать уровень заболеваемости ниже 4 случаев на 100 тысяч женщин. Сейчас в мире этот показатель в среднем составляет около 15 случаев на 100 тысяч женщин, хотя в некоторых странах достигает 30–40.

Стратегия основана на трех принципах: профилактика посредством вакцинации; скрининг и лечение предраковых поражений; лечение и паллиативная помощь при инвазивном раке шейки матки. Целевые показатели стратегии — вакцинировать против ВПЧ 90% девочек к 15 годам, провести скрининг 70% женщин к 35 годам и повторно к 45 годам и обеспечить лечением 90% женщин с предраковыми поражениями и раком шейки матки. Наиболее эффективно применение всех трех уровней стратегии.

Для иммунизации против ВПЧ применяют рекомбинантные вакцины, которые не содержат живых вирусов, ДНК или патогенных белков, поэтому сами не могут вызвать инфекцию. Эти вакцины содержат вирусоподобные частицы, построенные на основе белка ВПЧ L1. Производятся такие частицы в клетках дрожжей, бактерий или насекомых. Попадание в организм вирусоподобных частиц приводит к их узнаванию иммунной системой, благодаря чему человек обеспечивается защитой — в организме появляются антитела к ВПЧ, иммунные клетки памяти и др.

В основном применяются двухвалентные (ВПЧ 16, 18), четырехвалентные (ВПЧ 16, 18, 6, 11) и девятивалентные (ВПЧ 16, 18, 6, 11, 31, 33, 45, 52, 58) вакцины. В некоторых странах мира четырехвалентная вакцина используется уже с 2006 г. В России зарегистрированы только двух- и четырехвалентные вакцины. В настоящее время в Китае проводятся клинические испытания 11- и 14-валентных вакцин, которые достигли фазы 3.

Вакцинировать можно людей в возрасте от 9 до 45 лет. Наиболее эффективно начинать вакцинацию до начала половой жизни. Для детей 9–13 лет применяется двухдозовая схема вакцинации, для людей 14–45 лет — трехдозовая. ВОЗ допускает и однодозовую схему, но она направлена на страны с низким уровнем дохода.

Рекомендуется выбирать гендерно-нейтральный подход к вакцинации. Эффективность программы вакцинации повышается примерно в 7 раз, если в нее включены люди обоих полов, а не только женщины.

Уже 144 страны включили вакцинацию против ВПЧ в свои национальные программы. В октябре 2018 года Австралия стала первой страной, которая анонсировала возможность полной элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения. В 2007 года в стране началась национальная программа вакцинации девочек-подростков и молодых женщин против ВПЧ 6, 11, 16, 18. В 2012 году вакцинировать стали и мальчиков-подростков. Благодаря высокому охвату (к 2016 году вакцину получили больше 70% девочек и мальчиков в возрасте 16 лет) Австралии удалось снизить заболеваемость раком шейки матки до 7 случаев на 100 тысяч населения в 2018 году, а порог в 4 случая может быть достигнут к 2028 году. Отдельные региональные успехи в борьбе с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, проявляющиеся в снижении заболеваемости аногенитальными кондиломами и ВПЧ-ассоциированными раками в вакцинированной популяции, отмечаются и в нашей стране. 

Для ранней диагностики рака шейки матки необходимо вводить скрининговые тесты. Введение в США, Европе и Австралии скрининга методом цитологического мазка (Пап-теста) позволило снизить заболеваемость раком шейки матки на 80–90%. В то же время такой тест имеет низкую чувствительность и воспроизводимость. Для совершенствования методики предлагаются жидкостная цитология, автоматизация пробоподготовки, окраски и аналитического этапа. Помимо этого, популярность набирают молекулярно-генетические тесты на ВПЧ.

В случае теста на ВПЧ сначала выявляется наличие или отсутствие типов ВПЧ высокого риска, а затем выполняются цитологические методы исследования. Рутинный скрининг подразумевает проверку каждые 3–5 лет, а при выявлении типов ВПЧ высокого онкогенного риска и отрицательной цитологии — каждые 12 месяцев.

Важный инструмент для улучшения охвата скрининга — это самозабор материала для исследования. Эта методика была одобрена и внедрена во многих странах в последние годы. Она позволяет значительно повысить доступность и эффективность скрининга.

Другие лекции блока «Онкология: хорошие новости»

Аполлинария Боголюбова-Кузнецова: «Клеточные продукты — это баланс между эффективностью и безопасностью»