Пероральная вакцина против рака на основе бактерий прошла фазу 1 клинических исследований

Японские исследователи опубликовали результаты фазы 1 клинического исследования вакцины против метастатического уротелиального рака. Вакцина разработана для перорального приема, а в качестве вектора — инструмента доставки активного компонента — используется живая рекомбинантная бифидобактерия.

Уротелиальные карциномы — наиболее частый вид злокачественных опухолей мочевого пузыря. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) недостаточно эффективны при метастатическом уротелиальном раке (мУР): частота ответа на монотерапию ингибиторами PD-1/PD-L1 составляет приблизительно 20–30%. Кроме того, у многих пациентов в итоге развивается резистентность к терапии.

B440 — это пероральная противораковая вакцина, которая содержит рекомбинантные бифидобактерии Bifidobacterium longum, экспрессирующие на своей поверхности опухолеассоциированный антиген опухоли Вильмса 1 (WT1). B. longum хорошо известна как пробиотическая бактерия, она присутствует в йогуртах и других полезных продуктах. Идея в том, что они взаимодействуют с лимфоидной тканью, ассоциированной с кишечником, таким образом, дендритные клетки могут поглощать антиген и затем презентировать его Т-клеткам. Авторы подчеркивают, что В440 экспрессирует почти полный белок WT1, включающий множество эпитопов CD4+ и CD8+Т-клеток, а не короткие пептиды, как некоторые предыдущие вакцины.

Исследование проводилось с января 2023 года по декабрь 2024 года в Университете Кобе, Университете Хиросимы и Медицинской школе Университета Хамамацу. В фазе 1 оценивались безопасность, и иммуногенность B440 у пациентов с мУР, резистентным к стандартной терапии, а также были получены предварительные данные по эффективности.

В исследовании участвовало двенадцать пациентов с метастатическим уротелиальным раком в возрасте от 39 до 81 года (медиана 74 года). У всех заболевание прогрессировало после химиотерапии на основе препаратов платины, ингибиторов PD-1/PD-L1 и энфортумаба ведотина. В ходе исследования они один раз в день получали перорально B440 — половина участников в дозе 800 мг, половина 1600 мг, пять дней подряд еженедельно на протяжении четырех недель.

Присутствие Т-клеток, реагирующих на WT1, оценивали с помощью иммуноферментного анализа (ELISPOT) на интерферон-γ. У пациентов также брали образцы кала для оценки состава микробиома и проводили секвенирование генов бактериальной и архейной 16S РНК.

Дозолимитирующих токсических эффектов авторам обнаружить не удалось. Связанные с лечением нежелательные явления были легкими, у трех пациентов временно повысился уровень интерлейкина-6.

У шести пациентов была достигнута стабилизация заболевания, у трех из них уменьшились опухоли. Медианная продолжительность стабилизации заболевания составила 113 дней (диапазон 57–169 дней). Иммуногистохимический анализ продемонстрировал экспрессию белка WT1 в опухолевых тканях у двух пациентов (16,7%), у обоих заболевание стабилизировалось.

Специфические Т-клеточные ответы на WT1 были обнаружены у шести пациентов; у них наблюдалась в несколько раз более длительная выживаемость без прогрессирования, чем у пациентов с отрицательным результатом ELISPOT (117 дней против 37, у одного пациента она продолжалась дольше 175-дневного периода наблюдения). Примечательно, что именно у этих шести человек слабый WT1-специфический Т-клеточный ответ наблюдался еще до лечения, то есть вакцина его усилила, а не вызвала.

После завершения лечения препаратом B440 и периода наблюдения семи пациентам врачи назначили повторное лечение пембролизумабом (ингибитором PD-1). Клинический ответ наблюдался у трех пациентов, и у всех троих наблюдались специфические Т-клеточные ответы.

Ранее в других работах было показано, что состав кишечного микробиома может модулировать ответ на иммунотерапию. Таким образом, В440 может действовать как через презентацию антигена на дендритных клетках, так и модулируя противоопухолевый иммунитет через изменения микробиома. Авторы показали, что более высокое разнообразие микробиоты через месяц после лечения связано с более высокая выживаемость без прогрессирования при повторном применении пембролизумаба.

Пресс-служба Университета Кобе сообщает, что в настоящее время проводится клиническое исследование фазы 1-2 препарата B440 в комбинации с ингибиторами ИКТ ниволумабом и ипилимумабом у пациентов с неизлечимой злокачественной плевральной мезотелиомой. Авторы исследования подчеркивают, что пероральная вакцина не будет монотерапией, а дополнит курсы лечения другими препаратами.

Микрометастазы колоректального рака опаснее, чем крупные