Склонные к развитию рака гекконы могут стать новым модельным организмом

Модельные организмы позволили совершить многие открытия в области онкологии, но изучение чувствительности и резистентности к раку у необычных животных может дать еще больше информации. Так, ученые многое узнали о меланоме, анализируя это заболевание у рыб Xiphophorus, так как у рыб меланома протекает схожим с человеком образом. Некоторые организмы мало подвержены раку, например, черепахи Chelonia, слоны Loxodonta africana, акулы Somniosus microcephalus и голые землекопы Heterocephalus glaber.

Изучением рака у необычных организмов занимается и группа ученых из Великобритании, США и Италии. Эти исследователи считают, что новой моделью может стать пятнистый леопардовый эублефар, или леопардовый геккон (Eublepharis macularius). За этой ящерицей легко ухаживать, генетику ее окраса, пола и регенерации тканей уже подробно изучили. У одной из морф леопардового эублефара, выведенной путем селекции, — «лимонный мороз» (LF) — очень часто развиваются опухоли. В 80% случаев у LF развиваются иридофоромы, новообразования пигментных клеток у рептилий, при которых иридофоры бесконтрольно размножаются в дерме, образуя плотные белые узелки. После хирургического удаления опухолей они могут возникать заново в другом месте. Возникновение метастазов в целом характерно для LF.

Ранние исследования позволили предположить, что с фенотипом LF связан ген SPINT1. Этот ген также ассоциирован с раком у человека. Однако варианты, связанные с опухолеобразованием, не были идентифицированы, как и механизмы метастазирования. В новой работе авторы секвенировали полные геномы первичных опухолей и нормальных тканей трех LF, чтобы выявить мутации и нарушенные сигнальные пути.

Исследователи выявили три точечные мутации, общие для трех особей, в том числе в гене, который кодирует белок, связывающий ТАТА-бокс (TBP). TBP — это консервативная субъединица комплекса транскрипционного фактора IID, отвечающая за позиционирование РНК-полимеразы II в точке начала транскрипции. Мутации могут снизить экспрессию генов, содержащих TATA-бокс, которые составляют 10–24% генов в геноме человека.

Также в опухолевых образцах выявили хромосомные перестройки, которые затронули 350 генов. Из них 18 генов ранее связывали с опухолеобразованием. Вариации числа копий затронули 33 геномные области, общие для трех образцов, содержащие 769 аннотированных генов, 46 из них связаны с раком у человека. В нескольких случаях произошла потеря гетерозиготности, в результате которой аллели с мутацией остались единственными рабочими копиями генов (MAP3K13, TENM4 и LOC129326353). В других случаях в опухолевых образцах появлялись дополнительные аллели.

Найденные мутации затронули 12 сигнальных путей по GO и один по Reactome. Из них восемь были задействованы в развитии нейронов и головного мозга, два — в росте клеток и регуляции их размеров, один — в развитии сердечной мышечной ткани, один — в регуляции цитоскелета мышечных клеток и один — в организации актиновых филаментов.

При анализе вариаций числа копий было выявлено 190 значимых сигнальных путей на основе GO, шесть — на основе KEGG и 19 — на основе Reactome. Этот анализ выявил множество сигнальных путей, участвующих в развитии рака и формировании метастазов, таких как организация/ремоделирование хроматина, регуляция клеточного цикла, экспрессия/транскрипция генов, иммуномодуляция, метаболизм макромолекул и нуклеиновых кислот, а также сигнальные и метаболические пути инсулина.

Таким образом, авторы охарактеризовали геномы иридофором пятнистого леопардового эублефара. Они выявили генетические особенности, связанные с опухолеобразованием. Были использованы те же биоинформатические инструменты, что и при анализе человеческих раков, так что для изучения этой модели подходят существующие алгоритмы. По мнению авторов, этих животных можно использовать в качестве модельных для изучения рака.

Макаки оказались перспективной моделью инфекции вирусом Оропуш