Астроциты и иммунные клетки опосредуют повышенный риск глиомы после инсульта

Инсульт в анамнезе значительно повышает риск развития опухолей мозга, однако механизм этой связи неясен. В новой работе исследователи из США показали, что ишемический инсульт ускоряет пролиферацию и инфильтрацию глиом через ремоделирование микроокружения опухоли. В частности, они идентифицировали ассоциированные с опухолью астроциты (TAA), которые появлялись после инсульта, а также ассоциированные с опухолью микроглию/макрофаги (TAM), которые также играли роль в пролиферации глиомы.

Сначала исследователи проанализировали транскриптомы глиом высокой степени злокачественности (HGG) и показали, что они имеют много общего с транскриптомами, связанными с инсультом и травмой мозга. Общими были такие GO-термины, как гипоксия, воспаление, нарушение работы нейронов, активация глии и гомеостаз ионов.

Исследователи вызвали у мышей инсульт, а затем ввели им глиомные стволоподобные клетки (GSC), полученные от пациента с глиобластомой (GBM). У таких мышей опухоли были крупнее, а опухолевые клетки пролиферировали быстрее, чем у мышей без инсульта. Эффект не зависел от метода, которым вызывали инсульт. Тот же результат был показан на мышах с делецией трех генов — опухолевых репрессоров, у которых опухоли возникали самостоятельно.

Методом РНК-секвенирования единичных клеток авторы показали, что инсульт активировал пролиферацию клеток, а также процессы, связанные с инфильтрацией опухолевых клеток и клеточной миграцией. При инсульте активировалась экспрессия генов, наблюдаемых на переднем крае глиом человека.

Инсульт приводил к появлению TAA, в которых были активны гены, вовлеченные в организацию хроматина и клеточный метаболизм. При этом активность генов нормальной работы астроцитов снижалась. Также в индуцированных инсультом TAA менялась сигнатура гомеостаза ионов кальция — инсульт подавлял спонтанную активность ионов кальция в TAA. Активация ионов кальция в астроцитах увеличивала выживаемость у мышей с глиомой.

Ремоделированию подвергались не только астроциты, но и TAM. Микроглия была более склонна к пролиферации, а TAM — к фагоцитозу. Если снизить количество TAM после инсульта, то опухоли у мышей растут медленнее.

Авторы подробнее рассмотрели роль гена SLC4A4 в астроцитах после инсульта. Оверэкспрессии SLC4A4 было достаточно, чтобы восстановить спонтанную активацию ионов кальция в TAA. Это подавляло рост опухолей и повышало выживаемость мышей. Таким образом, астроцитарный SLC4A4 — ключевой негативный регулятор роста глиомы.

Ранее было показано, что при потере SLC4A4 в астроцитах при инсульте повышается экспрессия CCL2. Это хемокин, который рекрутирует TAM. Повышение его концентрации коррелирует с худшей выживаемостью у людей с глиомой. Авторы предположили, что потеря Slc4a4 способствует росту глиомы через CCL2-опосредованное привлечение иммунных клеток в микроокружение опухоли. Снижение экспрессии Slc4a4 при инсульте ослабляло взаимодействие между астроцитами и опухолью.

«Наше исследование подтверждает, что травма головного мозга может быть фактором риска развития рака мозга. Кроме того, полученные нами данные дополняют растущий массив свидетельств того, что астроциты играют роль в росте опухолей головного мозга. Ранее было показано, что взаимодействие между нейронами и опухолью способствует росту рака. Мы же демонстрируем, что другие клетки мозга — астроциты — также, по-видимому, взаимодействуют с раковыми клетками и влияют на их поведение. Этот аспект необходимо учитывать при изучении механизмов развития рака и разработке методов его лечения», — сказала Хён Гён Ли, доцент кафедры педиатрии отделения неврологии Медицинского колледжа Бейлора, последний автор исследования.

Глиомы используют глутамат для стимуляции своего роста вместо передачи электрических сигналов