Пептид для лечения болезни Альцгеймера может быть также ее биомаркером

По современным данным, накопление агрегатов бета-амилоида (Aβ) начинается задолго до накопления тау-белка, гибели нейронов и клинических проявлений болезни Альцгеймера (БА). Так что накопление агрегатов Aβ может быть инициирующим событием всего патологического каскада БА, а Aβ рассматривают как многообещающую терапевтическую мишень. Не так давно три антитела к Aβ — адуканумаб, леканамаб и донанемаб — были одобрены FDA для лечения БА на ранних стадиях. Но безопасность такой терапии находится под вопросом.

В нескольких исследованиях было показано, что Aβ взаимодействует с ионами цинка при БА. Предположительно, взаимодействие с ионами цинка — важное условие формирования агрегатов Aβ. Тогда предотвратить агрегацию Aβ можно с помощью молекулы, которая не даст амилоиду взаимодействовать с цинком. Ранее было показано, что важную роль в таких взаимодействиях играет тетрапептидный фрагмент EVHH (Glu-Val-His-His), с 11-го по 14-й аминокислотный остаток в структуре Aβ. По мнению российских ученых, эта область может стать мишенью для нового препарата.

Тетрапептид Ac-His-Ala-Glu-Glu-NH2 (HAEE) формирует стабильный комплекс с EVHH.  В доклинических исследованиях было показано, что HAEE снижает амилоидную нагрузку у трансгенных мышей, безопасен в опытах с крысами, пересекает гематоэнцефалический барьер и препятствует Zn-зависимой агрегации Aβ у трансгенных нематод. Эффект HAEE опосредован снижением уровня токсичных олигомеров Aβ и подавлением нейровоспаления. 

При подготовке к клиническим исследованиям ученые разработали количественный метод определения HAEE в плазме крови человека. Оказалось, что в плазме здоровых добровольцев (150 человек) уже содержится тетрапептид HAEE в концентрации порядка 360 пг/мл.

Большинство физиологически активных пептидов образуется при расщеплении белка-предшественика. Эндогенный HAEE содержит N-ацетильную и C-амидную группы, так что белок-предшественник должен включать в свою аминокислотную последовательность фрагмент HAEEG. Исследователи обнаружили шесть таких белков у человека, каждый из которых может быть источником эндогенного HAEE. Также HAEE может быть образован с помощью другого, пока неизвестного механизма.

Исследователи предположили, что в крови могут присутствовать комплексы HAEE и Aβ, а также что эти комплексы могут играть какую-то роль в физиологии человека. Тогда недостаток комплексов (и самого HAEE) может быть связан с развитием БА. В образцах крови пациентов с БА (200 пациентов) концентрация HAEE была почти в два раза ниже, чем у здоровых людей, — 175 пг/мл. У пациентов концентрации HAEE значимо не различались в зависимости от стадии заболевания. При определении HAEE ROC AUC для этой популяции составила 0,832, чувствительность 84,1%, специфичность 73,5%, точность 82,6%. Оценочная положительная прогностическая ценность HAEE составила 75,42%.

По мнению авторов, недостаток HAEE может быть биомаркером БА. А восполнение данного недостатка, например, путем введения пациентам синтетического HAEE, может оказаться эффективным методом лечения, воздействующим на сам процесс заболевания.

МД-2025: Технологии долголетия