Как эндокринные разрушители повышают восприимчивость молочной железы к раку

Эндокринные разрушители (ЭР) загрязняют воздух, воду и продукты питания; человек подвергается их воздействию еще в утробе. Эпидемиологические исследования демонстрируют, что ЭР могут быть связаны с ростом числа случаев гормон-чувствительных раков, включая рак молочной железы (РМЖ), у молодых женщин. Особо опасно воздействие ЭР во время развития и перестройки молочной железы, но механизм изучен недостаточно хорошо.

Исследователи из США изучили воздействие таких ЭР, как бисфенолы, парабены и фитоэстрогены, а также канцерогена бензпирена. В качестве объекта исследования они выбрали 3D-органоиды, полученные из тканей молочной железы здоровых доноров. Результаты воздействия анализировали с помощью ИИ.

Клетки в 3D-органоиде оставались гетерогенными через 21 день пребывания в гидрогеле. Авторы выделяли люминальные (~14%), люминобазальные (~20%), базальные (~7%), незрелые/недифференцированные эпителиальные (~48%) и фибробластоподобные/миофибробластоподобные (~9%) клетки.

Органоиды выращивали в присутствии изучаемых веществ в течение 21 дня. В таких условиях органоиды развивались с аномалиями, иногда и вовсе не развивались. В остальных случай органоиды были меньше и менее сложными по строению.

Обычно в природе на ткани воздействует смесь различных веществ в низких концентрациях, а не большое количество одного вещества. В следующем эксперименте на органоиды воздействовали смесью из трех бисфенолов. Эффект такого воздействия зависел от донора, но в большинстве случаях формировалось меньше органоидов. Также в одном случае строение органоидов было аномальным. Причем такой эффект наблюдался при воздействии всех трех бисфенолов, а не какого-то одного.

Под влиянием бисенолов выросли уровни экспрессии 712 генов и снизились 469. Росла экспрессия генов, связанных с ремоделированием внеклеточного матрикса, включая активность матриксных металлопротеиназ и метаболизм коллагена, а также с эпителиально-мезенхимальным переходом. Гены с пониженной экспрессией были связаны с эпителиальной дифференцировкой, специфическими для молочной железы маркерами и организацией межклеточных контактов.

Транскрипционные изменения, происходившие под действием бисфенолов, чаще встречались при люминальных раках молочной железы с положительным статусом рецепторов эстрогена (ER+) и преимущественно обнаруживались в инвазивной дольчатой ​​карциноме.

Бензпирен тоже нарушал барьерную функцию эпителия, его воздействие было связано с эпителиально-мезенхимальным переходом в органоидах. Механизмы действия бензпирена и бисфенолов различались, но фенотипы органоидов и транскриптомы клеток были схожи.

Исследователи проанализировали уровни метилирования ДНК органоидов спустя 21 день воздействия бисфенолами или бензпиреном. Эти два воздействия вызывали различные эпигенетические изменения. Они затрагивали гены, участвующие в организации эпителия, клеточной полярности, иммунной сигнализации и регуляции состояния клетки, связанной с хроматином. Паттерны метилирования, выявленные при таких воздействиях, встречались у пациентов при некоторых типах РМЖ.

«Исторически мы рассматривали риск развития рака в основном с точки зрения наследственных мутаций, факторов образа жизни и воздействия факторов, непосредственно повреждающих ДНК. Эти результаты открывают другую возможность: воздействие окружающей среды может незаметно изменять развитие нормальных тканей, оставляя после себя молекулярные изменения, которые сами по себе не вызывают рак, но могут сделать ткань более восприимчивой к раку спустя много лет», — сказала Шарлотта Купервассер, ведущий автор исследования и профессор биологии развития, молекулярной и химической биологии в Медицинской школе Университета Тафтса.

Жировые клетки худых мышей не дают расти опухолям