Кетогенная диета ускоряет образование опухолей у мышей, предрасположенных к раку кишечника

Диета может повлиять на риск развития рака, в том числе колоректального. Эпителий кишечника постоянно обновляется, в этом процессе важную роль играют LGR5+ стволовые клетки, расположенные в основании крипт тонкой и толстой кишки. Диета и доступность нутриентов влияют на поведение этих стволовых клеток.

Ранее было показано, что высокожировая диета может приводить не только к набору веса, но и к образованию опухолей в эпителии кишечника. У мышей такая диета стимулирует деление LGR5+ стволовых клеток тонкого кишечнике и увеличивает риск ракового перерождения. При этом в стволовых клетках перестраивается метаболизм, активируется PPAR-сигналинг и окисление жирных кислот.

Для кетогенной диеты тоже характерно высокое содержание жиров и низкое — углеводородов. У мышей такая диета может продлевать жизнь. Однако есть данные, что образовывающиеся при такой диете кетоновые тельца (метаболиты) могут влиять на стволовые клетки. Так ли это, выяснили исследователи из США.

Лимитирующим митохондриальным ферментом в кетогенезе является 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтаза 2 (HMGCS2), которая катализирует превращение ацетил-коэнзима А (КоА) в кетоновые метаболиты ацетоацетат (AcAc) и β-гидроксибутират (BHB). Основным местом системного образования кетоновых метаболитов является печень, но HMGCS2 также активно экспрессируется в стволовых клетках тонкой кишки. При голодании и кетогенной диете активируется экспрессия HMGCS2 в стволовых клетках кишечника и местная выработка кетоновых метаболитов, в результате происходит пролиферации и регенерация этих стволовых клеток. Однако неясно, влияют ли эти процессы на опухолеобразование, особенно в контексте семейного аденоматозного полипоза и мутаций в гене Apc.

Когда мышей содержали на кетогенной диете, у тех повышались уровни кетонового метаболита BHB и снижались уровни инсулина в крови по сравнению с мышами на контрольной и высокожировой диетах. Кетогенная диета стимулировала пролиферацию стволовых клеток кишечника. Такие клетки активнее образовывали органоиды.

У мышей без одной копии Apc на кетогенной диете в большом количестве образовывались аденомы в кишечнике. Такие мыши быстрее погибали именно на кетогенной диете, а не на контрольной или даже высокожировой.

Для усиления функций стволовых клеток кишечника при кетогенной диете были необходимы PPAR-сигналинг и способность к окислению жирных кислот.

Несмотря на то, что кетогенная диета значительно отличается от высокожировой, они обе стимулировали опухолеобразование в эпителии тонкого кишечника мышей, у которых спонтанно образовывались опухоли в кишечнике. Увеличение потребления липидов с пищей коррелировало со снижением выживаемости. И это несмотря на снижение уровня циркулирующего инсулина, отмеченное при кетогенной диете. Драйверами опухолеобразования при кетогенной диете были не кетоновые метаболиты, а все же липиды. Авторы подчеркнуть необходимость тщательного рассмотрения диетических стратегий профилактики рака у генетически предрасположенных групп населения.

Кетогенная диета и ингибирование пути MNK–P-eIF4E тормозят рост опухоли