Стимуляция нейрогенеза восстанавливает двигательные цепи при болезни Гентингтона у мышей

Болезнь Гентингтона — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, нарушающее контроль над движениями и когнитивные функции. Терапии в настоящее время не существует, однако исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, указывает на перспективный подход: стимуляцию нейрогенеза непосредственно в пораженных участках мозга. Его авторы показали, что экспрессия в мозг мышей с болезнью Гентингтона определенных факторов способствует образованию средних шипиковых нейронов (MSN) — именно эти клетки преимущественно разрушаются при заболевании. Более того, вновь сформированные нейроны успешно встраиваются в существующие нейронные сети и восстанавливают утраченные двигательные цепи.

У взрослых млекопитающих нейрогенез в норме ограничен несколькими зонами мозга, такими как зубчатая извилина гиппокампа и обонятельная луковица. Во многом он регулируется нейротрофическим фактором BDNF, и предыдущие исследования показали, что экспрессия этого фактора вблизи стенки желудочков мозга может запускать образование нейронов и в других структурах, включая неостриатум — область, критически важную для контроля движений и поражающуюся при болезни Гентингтона. Одновременное введение белка Noggin, блокирующего превращение нейрональных предшественников в глиальные клетки, дополнительно усиливает этот эффект, способствуя формированию MSN.

Хотя такие вмешательства ранее замедляли прогрессирование болезни у животных, оставался открытым вопрос: способны ли новые нейроны не просто выживать, но и полноценно встраиваться в сложные двигательные нейронные цепи мозга? Чтобы выяснить это, авторы исследования вводили BDNF и Noggin в желудочки мозга модельных мышей, а затем отслеживали судьбу нейронов с помощью генетически кодируемых меток и ретроградной трассировки на основе модифицированного вируса бешенства.

Результаты показали, что новые нейроны, индуцированные BDNF и Noggin, действительно получают входящие сигналы от тех же самых областей мозга (коры, таламуса и черной субстанции), что и нейроны, сформировавшиеся в процессе естественного развития. Более того, эти новые нейроны посылали аксоны к основной мишени стриатума — бледному шару, что свидетельствует об их интеграции в ключевое звено базальных ганглиев, участвующих в контроле движений.

Для дальнейшей оценки функциональной интеграции ученые использовали оптогенетику. Стимулируя светом корковые нейроны, исследователи наблюдали активацию вновь образованных нейронов стриатума, что подтвердило наличие функциональных связей между ними. Электрофизиологические исследования также показали, что характеристики новых клеток во многом схожи с характеристиками зрелых средних шипиковых нейронов.

Наконец, чтобы напрямую проверить вклад новых нейронов в моторную активность, ученые применили хемогенетику. Во вновь образованных нейронах экспрессировали рецепторы, активируемые исключительно синтетическими лигандами (DREADD), которые были чувствительны к клозапин-N-оксизу (CNO). Активация новых нейронов изменяла двигательное поведение мышей, в частности, нарушала симметрию и приводила к вращению на месте. Это стало прямым доказательством того, что вновь появившиеся нейроны включаются в двигательные цепи мозга и влияют на моторику.

Работа демонстрирует, что стимуляция эндогенного нейрогенеза может восстановить утраченные нейронные цепи во взрослом мозге. Новые нейроны у мышей с болезнью Гентингтона также несут мутантный белок хантингтин, но эти клетки моложе, что, по мнению авторов, может временно замедлять прогрессирование заболевания. Учитывая, что способность к нейрогенезу сохраняется и во взрослом мозге приматов, включая человека, эти результаты перспективны для разработки способов регенерации нейронов при болезни Гентингтона и других заболеваний, связанных с потерей нейронов стриатума. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение применимости этого подхода у людей и на поиск способов стимулировать долгосрочное выживание и функционирование вновь образованных нейронов.

Антисмысловой олигонуклеотид остановил рост числа CAG-повторов в клетках пациента с болезнью Гентингтона