Стимуляция шейных лимфатических сосудов очистила мозг пожилых мышей

Циркуляция жидкостей в мозге имеет важное значение в поддержании здоровой физиологии центральной нервной системы (ЦНС) и в патогенезе ряда заболеваний. Ток межклеточной (интерстициальной) жидкости, омывающей нейроны, связан с работой глимфатической системы и с током спинномозговой жидкости (СМЖ). Уже было показано на грызунах, что 50% СМЖ, отводящейся из мозга в шейные лимфоузлы, проходит через лимфатические сосуды шеи, однако гидродинамика этих сосудов пока не была детально охарактеризована.

Авторы статьи, опубликованной в Nature Aging, с помощью двухфотонной лазерной сканирующей микроскопии in vivo изучили работу внешних и глубоких шейных лимфатических сосудов. Для улучшения качества сигнала визуализация проводилась на открытых сосудах. Сами лимфатические сосуды пометили внутримышечным введением флуоресцентного реагента — FITC–декстрана. Кроме того, транспорт из ЦНС отслеживали с помощью флуоресцентных сфер диаметром 1 мкм, которые вводили в большую (мозго-мозжечковую) цистерну. В ходе экспериментов оценивались диаметр сосудов, частота и степень их сокращения, скорость и направление тока лимфы, частота пульсации лимфы. Было показано, что движение лимфы в шейном отделе обеспечивается главным образом сокращением самих лимфатических сосудов шеи и мало зависит от биения сердца или дыхания.

Сравнивая мышей в возрасте 2, 18 и 22 месяцев, авторы выявили существенное падение сократительной способности лимфатических сосудов шеи со временем. При этом их диаметр во всех возрастных группах был сопоставимым, то есть сосуды молодых животных достигали зрелых размеров уже к двум месяцам. По сравнению с двухмесячными мышами, скорость тока лимфы падала на 40% в 18 месяцев и на 63% — в 22. Частота собственных сокращений сосудов уменьшалась на 50% и 65%, соответственно. Общий отток (эффлюкс) лимфы через шейные лимфатические сосуды уменьшился с 724,2 нанолитров в минуту у молодых особей до 423,2 у 18-месячных и 180,9 у 22-месячных. Кроме того, с возрастом наблюдалось увеличение доли обратного (ретроградного) тока лимфы из-за неполного закрытия полулунных клапанов. Авторы предположили, что такое снижение тока лимфы может приводить к нарушению циркуляции спинномозговой жидкости и накоплению в мозге опасных метаболитов, в том числе связанных с нейродегенеративными заболеваниями.

Причиной нарушения функций лимфатических сосудов шеи с возрастом оказалось не уменьшение количества эндотелиальных или гладкомышечных клеток, не изменение ориентации волокон α-актина в клетках гладкой мускулатуры или волокон коллагена 4а (Col4a) в базальной мембране. Авторы заключили, что наиболее вероятная причина снижения сократительной способности лимфатических сосудов у пожилых мышей — это уменьшение экспрессии α-актина в клетках гладкой мускулатуры.

Далее исследователи проверили, можно ли восстановить ток лимфы, стимулируя сокращения лимфатических сосудов шеи. Для этого в них вводили простагландин F2α (PGF_2α), который вызывает сокращение лимфатических сосудов за счет увеличения концентрации Ca²⁺ в клетках гладкой мускулатуры. Применение PGF_2α увеличило частоту собственных сокращений лимфатических сосудов шеи, амплитуду сокращений и долю антероградного потока в группах всех возрастов, причем у возрастных животных эффект был более выражен, чем у молодых.

На следующем этапе ученые показали, что стимуляция лимфатических сосудов шеи способна ускорять очищение спинномозговой жидкости от флуоресцентных сфер или белковых коньюгатов (45 кДа). Их вводили в большую цистерну, после чего активировали сокращение лимфатических сосудов шеи PGF_2α. Отдельный вопрос состоял в том, влияет ли это также на работу глимфатической системы и очищение паренхимы мозга. Чтобы это проверить, авторы ввели в интерстициальную жидкость стриатума флуоресцентный краситель Direct Blue (960,8 Да), который выводится из мозга в кровь и остается в ней некоторое время благодаря высокому сродству к альбумину плазмы. Измерение уровней этого красителя в бедренной вене мышей показало, что стимуляция шейных лимфатических сосудов значительно ускорила его выведение из паренхимы мозга.

Очищение мозга от «белкового мусора» имеет прямое значение в патогенезе таких заболеваний, как болезни Паркинсона и Альцгеймера. Кроме того, нарушение тока лимфы может снижать эффективность работы иммунной системы и сказываться на успехе различных иммунологических терапий. Полученные результаты важны для моделирования нейродегенеративных процессов и разработки новых стратегий их профилактики.

Ультразвук поможет регулировать транспорт веществ в мозге