Тестостерон помогает макрофагам бороться с раком надпочечников

У женщин адренокортикальная карцинома развивается чаще и протекает тяжелее, чем у мужчин. Исследователи из Франции воспроизвели фенотип на мышах и показали, что у самцов происходит ранняя инфильтрация макрофагов, что снижает опухолеобразование, у самок же рекрутирование макрофагов подавлено. Если дать самкам тестостерон, то инфильтрация макрофагов активируется, образование опухоли замедляется.


Изображение:

Макрофаги атакуют клетки опухоли надпочечников у самцов мышей.

Credit:

© Julie Olabe CNRS/GReD | Пресс-релиз

Адренокортикальная карцинома (ACC) чаще развивается у женщин. При этом обычно это происходит в более раннем возрасте. ACC — агрессивный рак, у 35% пациентов на момент постановки диагноза уже есть метастазы. Пятилетняя выживаемость колеблется от 16 до 47% и снижается до 10% при метастазировании. Самая эффективная терапия — операции, но и в этом случае высок риск рецидива. Также применяют химиотерапию, но некоторые специалисты сомневаются в ее эффективности. Иммунотерапия плохо показала себя в клинических испытаниях. Поэтому так важно лучше понять патогенез заболевания.

Чаще всего ACC сопровождается делецией гена ZNRF3. Он кодирует мембранную E3 убиквитинлигазу, которая ингибирует сигнальный путь WNT. Авторы провели таргетный нокаут ZNRF3 в надпочечниках мышей — самок и самцов. За животными наблюдали с 4-й по 78-ю недели. У самок надпочечники все время увеличивалась, пока не стали весить в семь раз больше нормы к 78-й неделе, что говорит об их злокачественном перерождении. У 75% самок выявляли метастазы.

Напротив, у самцов надпочечники увеличивались к неделе 4–6, но после этого их размер нормализовался. При этом уровень апоптоза не повышался. Чтобы лучше понять, почему размер надпочечников у самцов снижается, ученые секвенировали их РНК на 4, 6 и 12-ю недели. К 12-й неделе значительно выросли уровни генов, ассоциированных со врожденным иммунитетом и воспалением. Также авторы показали большое количество макрофагов в опухолях у самцов. По-видимому, именно активность этих клеток приводила к снижению размеров опухолей. Анализ показал, что макрофаги снижают гиперплазию путем фагоцитоза опухолевых клеток.

В то же время рекрутирование макрофагов было подавлено у самок, как и воспалительный ответ. Им вводили тестостерон с 4-й по 12-ю недели, после чего смотрели надпочечники. Инфильтрация макрофагов у таких мышей значительно выросла, что, в свою очередь, приводило к снижению гиперплазии.

Дальнейший анализ позволил авторам предположить, что под действием андрогенов в надпочечниках у самцов индуцируется старение, что ведет к рекрутированию, активации и слиянию эффективных фагоцитов и предотвращает прогрессирование опухоли у самцов мыши с нокаутом ZNRF3. К 78-й неделе макрофаги присутствуют в надпочечниках самцов и самок, но у последних отсутствует фагоцитоз, что ассоциировано с прогрессированием опухоли. Таким образом, рекрутирование макрофагов происходит и у самок, но оно значительно отложено и подавлено.

Роль макрофагов изучили также у пациентов с ACC. Для этого использовали ранее собранные данные РНК-секвенирования. У людей с лучшим прогнозом было больше сигнатур, ассоциированных с макрофагами, чем у людей с плохим прогнозом. Разницы в общем уровне макрофагов между мужчинами и женщинами не было, как и у мышей на 78-й неделе. Однако у мужчин и у людей с более благоприятным прогнозом была выше экспрессия сигнатур макрофагов, способных к фагоцитозу. Авторы предполагают, что инфильтрация фагоцитирующих макрофагов чаще происходит у мужчин и ассоциирована с лучшим прогнозом. Они также говорят о возможных новых подходах к терапии ACC.

Метаболизм сукцината влияет на развитие опухоли надпочечников

Источник:

James J. WilmouthJr., et al. Sexually dimorphic activation of innate antitumor immunity prevents adrenocortical carcinoma development // Science Advances (2022), published October 14, 2022, DOI: 10.1126/sciadv.add0422

Добавить в избранное