Тетрациклины активируют иммунитет через метаболиты микробиома

Bacteroides dorei — распространенный представитель кишечной микробиоты человека. Некоторые бактерии рода Bacteroides обладают противовоспалительным эффектом и положительно влияют на метаболизм, но не так много известно о том, какие именно метаболиты вырабатывают эти бактерии и как внешние факторы, особенно лекарства, влияют на их химический профиль. Сложность состоит еще и в том, что многие микробные метаболиты не проявляются в стандартных лабораторных условиях и синтезируются только при наличии определенных внешних сигналов. Ученые из США выяснили, как лекарства, поступающие в организм человека, изменяют метаболический профиль B. dorei, а также могут ли такие изменения влиять на иммунитет.

На культуру B. dorei воздействовали 400 одобренными FDA низкомолекулярными соединениями. Метаболом анализировали методом сверхпроизводительной жидкостной хроматографии/квадрупольной-времяпролетной масс-спектрометрии (UPLC-qTOF-MS). Наиболее выраженная реакция наблюдалась при воздействии низких (субингибирующих) доз тетрациклиновых антибиотиков. Эти антибиотики многократно усиливали выработку метаболитов, которые обычно обнаруживаются в следовых количествах.

Авторы выделили два класса индуцируемых тетрациклинами соединений: липидосодержащие дипептиды (названные дореамидами A–F) и ацил-производные аденозина. Структуры определили с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения (HR-MS) и ядерного магнитного резонанса (NMR), а происхождение боковых цепей подтвердили изотопным мечением. Было показано, что часть углеродных скелетов образуется из разветвленных аминокислот, что позволило связать метаболиты с опероном glsAB.

Полученные соединения проверяли на иммунологическую активность в линии макрофагов RAW 264.7. Дореамиды резко усиливали экспрессию провоспалительных цитокинов, включая TNFα, IL-1β, IL-6 и IL-10, и параллельно стимулировали синтез пептида кателицидина. Наблюдалась четкая зависимость ответа от структуры боковой цепи метаболита. Дополнительно было показано, что воздействие реализуется через рецептор TLR2, поскольку блокада этого рецептора нивелировала индуцированный иммунный ответ. Сам кателицидин проявлял антибактериальный эффект по отношению к ряду потенциальных патогенов, но не угнетал B. dorei, что предполагает наличие конкурентного преимущества бактерии при наличии данного сигнального каскада. Ацил-производные аденозина также вызывали провоспалительный ответ, причем модификация самого аденозина переключала его исходно противовоспалительную активность на противоположную.

Таким образом, низкие концентрации тетрациклинов способны включать скрытые биосинтетические пути у кишечного комменсала B. dorei, приводя к синтезу метаболитов, которые запускают провоспалительные сигналы и стимулируют выработку кателицидина. То есть антибиотики могут воздействовать на микробиом не только через прямое подавление роста бактерий, но и опосредованно — через активацию иммунных механизмов хозяина. Этот механизм потенциально влияет на структуру микробного сообщества, поскольку индуцированные соединения усиливают антимикробный ответ, но не затрагивают самого продуцента.

Семь комменсальных бактерий защитили кишечник мышей от колонизации патогеном после курса антибиотиков