Токсин из тропического растения замедляет рост опухоли при агрессивном офтальмологическом раке

Активное вещество бактериального происхождения, выделенное более 30 лет назад из листьев популярного комнатного растения ардизия городчатая, или коралловое дерево (Ardisia crenata), может стать мощным средством для борьбы со злокачественной увеальной меланомой.

Изображение

Исследования, проведенные сотрудниками университетов Бонна, Магдебурга и Сан-Диего, показали возможность использования в качестве потенциального лекарственного средства в борьбе с увеальной меланомой (УM) токсина FR900359 (FR), выделенного из бактерий, живущих в листьях ардизии городчатой.

Увеальная меланома считается одной из агрессивных форм рака глазной оболочки, она метастазирует примерно у половины пациентов. При генетическом анализе образцов диагностированной увеальной меланомы в 85% случаев обнаруживаются мутации остатка глутамина в позиции 209 (Gln209, Q209) в α-субъединицах Gq-белка Gαq и Gα11. Gq-белки, как и другие G-белки, в активированном состоянии включают или выключают различные метаболические пути, поэтому в нормальных клетках Gq-белки инактивируются через короткое время. В активном состоянии G-белок связан с ГТФ. Инактивация G-белка сопровождается медленным гидролизом ГТФ до ГДФ, который проводит α-субъединица. Онкогенные мутации в белках Gαq/Gα11 делают гидролиз невозможным, и это приводит к накоплению активного Gq-белка, связанного с ГТФ.

«Нам казалось невозможным, чтобы какое-то вещество было эффективным для мутированных, т.е. постоянно активных Gq-белков», — подчеркивает доктор Эвелин Гаффал из университета Магдебурга. До настоящего времени методы лечения, напрямую действующие на сигнальные каскады этих онкобелков, оказывались малоэффективными.

В исследовании, опубликованном в Science Signaling, ученые обнаружили способность циклического депсипептида FR900359 непосредственно взаимодействовать с дефектными белками Gαq/Gα11 и ингибировать передачу сигналов митогенного пути ВРК (внеклеточных сигнал-регулируемых киназ), а не канонической фосфолипазы Cβ (PLCβ), управляемой этими онкогенами.

Эксперименты проводили на клетках меланомы в условиях in vitro, а также на модели мышиных ксенотрансплантатов in vivo.

Из более ранних исследований было известно, что FR может предотвращать активацию немутантных Gq белков, связывая их и сохраняя в неактивной форме. Однако в данном исследовании показано, что и мутированные Gq-белки также иногда возвращаются в неактивную форму. Как только это происходит, FR900359 непосредственно связывается и ингибирует их. Авторы показали, что FR эффективно ингибирует онкогенную передачу сигналов и пролиферацию клеток меланомы, несущих именно мутантный онкогенный Gαq / Gα11in vitro и рост опухоли in vivo. В экспериментах с ксенотрансплантатами, несущими мутантный онкоген BRAF V600E, рост опухоли не зависел от обработки FR. Т.е. биомаркером чувствительности опухоли к действию FR было именно наличие мутации Gαq / Gα11, а не активность Gq белков в целом.

К сожалению, существует ряд проблем, которые пока ограничивают испытание действия FR на людях. «Gq белки выполняют жизненно важные функции практически везде в организме, — объясняет профессор Костенис, руководитель работы из Института фармацевтической биологии университета Бонна. — Если мы хотим, чтобы FR убивал только опухолевые клетки, мы должны доставлять лекарство именно в них. И это основная проблема, с которой сталкиваются многие разработчики препаратов для химиотерапии».

Тем не менее авторы уверены, что их подход по использованию токсина FR и его производных в качестве фармакологических агентов для прямого воздействия на онкопротеины при раке с мутациями пути Q209X может быть использован и для подавления передачи сигналов в аналогичных случаях (не только для Gαq/Gα11 G белков).

Источники

Suvi Annala et al. // Direct targeting of Gαq and Gα11 oncoproteins in cancer cells. // Science Signaling. 19 Mar 2019: Vol. 12, Issue 573, eaau5948 DOI: 10.1126/scisignal.aau5948

Цитаты по пресс-релизу

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно