Токсин из тропического растения замедляет рост опухоли при агрессивном офтальмологическом раке

Исследования, проведенные сотрудниками университетов Бонна, Магдебурга и Сан-Диего, показали возможность использования в качестве потенциального лекарственного средства в борьбе с увеальной меланомой (УM) токсина FR900359 (FR), выделенного из бактерий, живущих в листьях ардизии городчатой.

Увеальная меланома считается одной из агрессивных форм рака глазной оболочки, она метастазирует примерно у половины пациентов. При генетическом анализе образцов диагностированной увеальной меланомы в 85% случаев обнаруживаются мутации остатка глутамина в позиции 209 (Gln209, Q209) в α-субъединицах Gq-белка G_αq и G_α11. G_q-белки, как и другие G-белки, в активированном состоянии включают или выключают различные метаболические пути, поэтому в нормальных клетках G_q-белки инактивируются через короткое время. В активном состоянии G-белок связан с ГТФ. Инактивация G-белка сопровождается медленным гидролизом ГТФ до ГДФ, который проводит α-субъединица. Онкогенные мутации в белках G_αq/G_α11 делают гидролиз невозможным, и это приводит к накоплению активного G_q-белка, связанного с ГТФ.

«Нам казалось невозможным, чтобы какое-то вещество было эффективным для мутированных, т.е. постоянно активных G_q-белков», — подчеркивает доктор Эвелин Гаффал из университета Магдебурга. До настоящего времени методы лечения, напрямую действующие на сигнальные каскады этих онкобелков, оказывались малоэффективными.

В исследовании, опубликованном в Science Signaling, ученые обнаружили способность циклического депсипептида FR900359 непосредственно взаимодействовать с дефектными белками G_αq/G_α11 и ингибировать передачу сигналов митогенного пути ВРК (внеклеточных сигнал-регулируемых киназ), а не канонической фосфолипазы Cβ (PLCβ), управляемой этими онкогенами.

Эксперименты проводили на клетках меланомы в условиях in vitro, а также на модели мышиных ксенотрансплантатов in vivo.

Из более ранних исследований было известно, что FR может предотвращать активацию немутантных G_q белков, связывая их и сохраняя в неактивной форме. Однако в данном исследовании показано, что и мутированные G_q-белки также иногда возвращаются в неактивную форму. Как только это происходит, FR900359 непосредственно связывается и ингибирует их. Авторы показали, что FR эффективно ингибирует онкогенную передачу сигналов и пролиферацию клеток меланомы, несущих именно мутантный онкогенный G_αq / G_α11, in vitro и рост опухоли in vivo. В экспериментах с ксенотрансплантатами, несущими мутантный онкоген BRAF V600E, рост опухоли не зависел от обработки FR. Т.е. биомаркером чувствительности опухоли к действию FR было именно наличие мутации G_αq / G_α11, а не активность G_q белков в целом.

К сожалению, существует ряд проблем, которые пока ограничивают испытание действия FR на людях. «G_q белки выполняют жизненно важные функции практически везде в организме, — объясняет профессор Костенис, руководитель работы из Института фармацевтической биологии университета Бонна. — Если мы хотим, чтобы FR убивал только опухолевые клетки, мы должны доставлять лекарство именно в них. И это основная проблема, с которой сталкиваются многие разработчики препаратов для химиотерапии».

Тем не менее авторы уверены, что их подход по использованию токсина FR и его производных в качестве фармакологических агентов для прямого воздействия на онкопротеины при раке с мутациями пути Q209X может быть использован и для подавления передачи сигналов в аналогичных случаях (не только для G_αq/G_α11 G белков).