Транскриптом мозга при позднем начале болезни Паркинсона изменяется сильнее, чем при раннем

Болезнь Паркинсона (PD) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. Болезнь сопровождается широким спектром симптомов, включая треморы, затрудненное движение и деменцию. При этом в случаях позднего начала заболевания симптомы обычно прогрессируют быстрее, а риск развития деменции оказывается выше. Ученые из США показали, что PD с ранним и поздним началом различаются на транскриптомном уровне, и что изменения транскриптома крови отражают изменения в тканях мозга.

Исследователи проанализировали транскриптом двух отделов мозга — скорлупы и хвостатого ядра. Ранее было показано, что нарушение работы сигнальных путей дофамина в этих отделах связано с развитием PD. В исследование включили посмертные образцы от 35 доноров с PD и 40 контролей без этого диагноза.

Анализ главных компонент выделил четыре кластера — по первой компоненте наблюдалось расхождение между скорлупой и хвостатым ядром, по второй — между пациентами и контрольной группой. В обоих отделах мозга авторы выявили более 10000 РНК, уровень экспрессии которых менялся при болезни Паркинсона. Так, при PD повышалась экспрессия генов, связанных с иммунным ответом и воспалением. Пониженной экспрессией характеризовались гены, ассоциированные с работой синапсов, метаболизмом липидов и делением митохондрий — все они связаны с нарушением сигнальных путей дофамина. Авторы также идентифицировали ряд генов, изменение экспрессии которых наблюдалось только в одном из отделов. В частности, в хвостатом ядре снижалась экспрессия генов, ассоциированных с метаболизмом серотонина, что также соотносится с нарушением функции дофаминового сигналинга.

Ученые также провели секвенирование РНК образцов крови 479 пациентов с PD и 195 здоровых людей. Они выявили более 1500 транскриптов, уровень экспрессии которых менялся при болезни Паркинсона. При этом для генов, у которых выявили изменение уровня экспрессии в мозгу, экспрессия в крови менялась в ту же сторону (повышение или понижение).

Ранее развитие ассоциированной с болезнью Паркинсона деменции (PDD) связывали с нарушениями в хвостатом ядре, но не в скорлупе. Авторы сравнили транскриптомные профили этих отделов мозга у 16 доноров с PDD и 11 — без проявлений деменции. Они выявили изменения в экспрессии 57 РНК в хвостатом ядре, но только 8 в скорлупе. При этом изменения, найденные в хвостатом ядре, отражались также и в транскриптоме крови. В наибольшей степени они затрагивали процессы, связанные с глутаматергическим сигналингом, митохондриальным метаболизмом и циркадной регуляцией.

Значительные различия в динамике болезни при раннем и позднем начале позволили авторам предположить, что эти подтипы различаются на молекулярном уровне. И действительно, пациенты с поздним (55 лет и старше) началом болезни лучше отличались от контрольной группы на анализе главных компонент. При этом у пациентов с ранним началом заболевания почти не менялся уровень экспрессии по сравнению с контрольной группой. Наиболее выраженные изменения при позднем начале заболевания затрагивали гены, связанные с транспортом ионов кальция. Схожая картина наблюдалась и в транскриптоме крови — у пациентов с поздним началом заболевания были выявлены начительные изменения в экспрессии РНК, которых не было у пациентов с ранним началом.

Наконец, ученые показали, что изменения экспрессии участников ряда сигнальных путей связаны с продолжительностью заболевания.

Таким образом, работа продемонстрировала, что различия в протекании болезни Паркинсона имеют под собой молекулярную основу. Исследователи также показали, что изменения в транскриптоме крови отражают изменения в мозге и могут потенциально служить диагностическим и прогностическим инструментом.