Транслокации в лимфоме клеток мантии приводят к 3D перестройке генома и активации целых хромосомных плеч

Современные методы анализа трехмерной структуры генома показали, что ядро клетки — это строго организованная система, где пространственное расположение хромосом и их взаимодействия играют ключевую роль в регуляции генов. Транслокации, или обмены участками между хромосомами, не только меняют линейную последовательность ДНК, но и нарушают 3D-архитектуру ядра. Эти перестройки могут приводить к изменению регуляции транскрипции и запуску онкогенных программ.

Классический пример — транслокация t(11;14), характерная для лимфомы из клеток мантии (мантийноклеточная лимфома — подтип неходжкинской лимфомы, при которой происходит злокачественная трансформация В-клеток в мантийной зоне лимфатического фолликула). Она приводит к избыточной экспрессии протоонкогена CCND1, положительного регулятора клеточного цикла, из-за сближения с энхансером IGH. Однако сверхэкспрессии CCND1 недостаточно для развития опухоли. Это позволяет предположить, что данная транслокация приводит к другим последствиям, связанным с перестройкой хроматиновой архитектуры и активацией удаленных генов.

Используя методы Hi-C, 3D-моделирования и FISH-микроскопии, исследователи показали на клеточных линиях и образцах пациентов с лимфомой из клеток мантии, что транслокация не ограничивается локальной активацией CCND1. Выяснилось, что транслокация t(11;14) вызывает глобальные изменения ядерной архитектуры: производная хромосомы 11 смещается к центру ядра, а производная хромосомы 14 приобретает новые длиннодействующие взаимодействия.

Авторы определили, что в результате транслокации энхансер IGH начинает контролировать удаленные гены — на расстоянии более 50 мегабаз, превращая целые хромосомные сегменты в единые регуляторные домены. Транскриптомный анализ подтвердил, что в клетках мантийноклеточной лимфомы и в моделях с искусственно индуцированной t(11;14) активируются многочисленные гены, распределенные по протяженным участкам хромосомы 11. Особенно чувствительными оказались области, которые в норме уже имели контакт с энхансером IGH в 3D-пространстве. Следовательно, предсуществующие хроматиновые петли вовлекаются в измененную регуляцию после транслокации.

Кроме того, активация транскрипции затронула гены, связанные с иммунными путями (субъединицы CD3, рецептор IL10RA, протеаза TMPRSS13 и другие регуляторы Т-клеточных сигнальных каскадов). Таким образом, данная транслокация меняет экспрессионный профиль не только за счет усиления экспрессии CCND1, но и за счет вовлечения целых иммунных сетей, что может способствовать онкогенезу и агрессивности лимфомы.

Анализ одиночных клеток с индуцированными t(11;14) подтвердил, что экспрессия меняется преимущественно у тех генов, которые уже имели активные промоторы до транслокации. Это указывает на важную роль изначального эпигенетического состояния клетки, определяющего, какие гены будут вовлечены в патологический регуляторный каскад после слияния хромосом.

Таким образом, на примере лимфомы из клеток мантии авторы продемонстрировали, что эффекты транслокаций могут быть намного шире активации единичного онкогена. Транслокации способны изменять транскрипцию удаленных генов и усиливать экспрессию генов, уже активных до формирования транслокации. Эти данные открывают новое понимание ранних этапов лимфомогенеза и подчеркивают, что при исследовании опухолей и разработке новых лекарственных препаратов необходимо учитывать трехмерную организацию генома и эпигенетическое состояние клетки до патологических изменений.

У фолликулярной лимфомы обнаружены три подтипа с разными прогнозами и перспективами лечения