У фолликулярной лимфомы обнаружены три подтипа с разными прогнозами и перспективами лечения

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — это гетерогенное заболевание, составляющее около трети всех случаев неходжкинских лимфом. Несмотря на относительно медленное течение, ФЛ остается неизлечимой, а часть пациентов сталкивается с рецидивами или трансформацией в более агрессивные формы. Одной из характерных черт ФЛ является транслокация между 14-й и 18-й хромосомами — t(14;18), — которая в западных странах встречается в 80-90% случаев. Однако генетические особенности ФЛ значительно варьируют в зависимости от региона: в азиатских популяциях эта транслокация встречается в 47-60% случаев.

Транслокация t(14;18), затрагивающая гены IGH и BCL2, приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL2, но самой по себе ее недостаточно для развития опухоли. Другие мутации при ФЛ затрагивают ген B-клеточного рецептора, гены, участвующие в модификации хроматина, репарации ДНК, сигнальных путях NOTCH и NF-κB, апоптозе и иммунном ответе. На сегодняшний день исследования направлены на поиск связи между мутационным профилем опухоли и прогнозом заболевания.

В исследовании, опубликованном в Cell Reports Medicine, ученые из Китая и Швеции провели полногеномное секвенирование 131 образца ФЛ от китайских пациентов. Они идентифицировали в опухолевых клетках мутационные сигнатуры, ассоциированные со старением, функционированием ДНК-полимеразы η (POLH), воздействием активных форм кислорода и эксцизионной репарацией оснований. Ученые также проанализировали сигнатуры, связанные с явлением «сигнатурного шторма», или катига, и выделили среди них две группы. K1 связана с работой активационно-индуцируемой цитидиновой деаминазы (AID) и схожа с ABC-подтипом диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (ДBКЛ), K2 связана с активностью POLH и схожа с GCB-подтипом ДBКЛ.

Наибольшее число мутаций отмечалось в генах, кодирующих модификаторы хроматина, транскрипционные факторы, белки, задействованные в иммунном ответе и апоптозе, компоненты сигнальных путей BCR/NF-κB и NOTCH, а также белок p53. Исследователи также выделили наиболее частые вариации числа копий (делеции, амплификации и др.) и межхромосомные перестройки (к последним относились транслокации с участием генов BCL2, BCL6 и IGH).

Основываясь на характере мутаций в отдельных генах, вариациях числа копий и межхромосомных перестройках, авторы выделили три молекулярных подтипа ФЛ.

Первый подтип, C1, характеризовался высокой частотой транслокаций с вовлечением BCL6 и мутациями в генах, связанных с сигнальными путями NOTCH, BCR/NF-κB, иммунным ускользанием, регуляцией клеточного цикла и апоптоза. Эти опухоли демонстрировали признаки возраст-ассоциированных и аутореактивных B-клеток.

Подтип C2 представлял собой «конвенциональную» ФЛ с высокой частотой транслокации BCL2::IGH и мутаций в генах, кодирующих модификаторы хроматина (CREBBP, EZH2, KMT2D). Транскриптомный анализ показал сходство этих опухолей с GCB-подтипом ДBКЛ. Этот подтип также был ассоциирован с более высокой частотой соматических гипермутаций и переключения изотипов иммуноглобулинов, что указывает на их происхождение из B-клеток, прошедших через герминативные центры лимфоидных фолликулов.

Третий подтип, C3, характеризовался отсутствием транслокаций BCL2 и BCL6 при наличии мутаций TP53, POU2F2, IDH2 и EP300, а также множественных вариаций числа копий. Транскриптомный профиль ФЛ из кластера C3 был схож с ABC-подтипом ДBКЛ. Ученые связали происхождение этих опухолей с преплазмабластами, развивающимися из экстрафолликулярных B-лимфоцитов.

Исследователи также изучили мутационные процессы, характерные для каждого подтипа. ФЛ из кластеров C1 и C2 демонстрировали большое количество AID- и POLH-опосредованных мутаций, что указывает на их происхождение из клеток, прошедших через герминативный центр. Подтип C3 был преимущественно связан с активностью AID, что предполагает экстрафолликулярное происхождение.

Выявленные подтипы также демонстрировали различия в микроокружении. Опухолевые очаги в лимфоузлах из группы С1 характеризовались выраженной инфильтрацией истощенными T-лимфоцитами, в то время как опухоли из кластера C3 были иммунологически «холодными», а ФЛ из кластера C2 имели хорошо сформированную строму.

ФЛ подтипов C1 и C3 имели более злокачественную (high-grade) морфологию по данным гистологического исследования. При этом у пациентов с C1-опухолями были выше показатели выживаемости без прогрессии и ниже риск ранней прогрессии заболевания, а при C3-подтипе — наоборот. Опухоли из группы C2 были ассоциированы с менее злокачественной (low-grade) морфологией, низким риском ранней прогрессии и промежуточными показателями выживаемости без прогрессирования.

Для валидации результатов ученые применили тот же подход к независимой когорте из 227 пациентов с ФЛ из Канады. Три подтипа ФЛ обнаруживались и здесь, что свидетельствует об универсальности классификации. По мнению авторов, известные различия в генетических профилях ФЛ между пациентами азиатского и европейского происхождения могут быть связаны с разной частотой инфицирования гепатитом B, которое в данном исследовании было связано с подтипами C1 и C3.

Предложенная классификация в перспективе позволит модифицировать подходы к терапии. Результаты указывают на то, что для опухолей C1 будут эффективны иммунотерапия, ингибиторы PI3K, BTK и IRF4; для опухолей C2 — ингибиторы BCL2 и EZH2, для C3 — ингибиторы PI3K, BTK и IRF4. При этом авторы считают, что предварительная классификация ФЛ на подтипы возможна по данным морфологического и иммуногистохимического исследований, а новый принцип стратификации может стать особенно значимым для пациентов из неевропейских популяций.

Статины могут повышать выживаемость при некоторых видах лейкозов