Три дозы вакцины против ВИЧ вызвали появление антител, нейтрализующих разные штаммы

Один из основных недостатков разрабатываемых вакцин против ВИЧ — неспособность индуцировать продукцию широконейтрализующих антител (антитела широкого спектра, ШНАТ или bnAb) у людей. ШНАТ — это антитела, распознающие консервативные эпитопы вируса и, что критически важно, таргетирующие различные штаммы ВИЧ. Все протестированные на сегодняшний день вакцины, содержащие антигены Env, оболочечного белка ВИЧ-1, индуцируют только ненейтрализующие антитела. (Env — это тример из трех гетеродимеров, образованных гликопротеинами gp120 и gp41.)

У людей, живущих с ВИЧ-1, ШНАТ появляются очень редко и спустя месяцы или годы после передачи. (О том, как созревают широконейтрализующие антитела посредством накопления мутаций в генах В-клеток, можно прочитать в нашем разборе, посвященном вакцинам против ВИЧ.) Для более быстрой индукции ШНАТ предлагается стратегия иммуногенного дизайна линии В-клеток. Выбирают мишени в Env, которые демонстрируют высокоаффинное связывание с наивной (немутированной) линией В-клеток, и затем направляют развитие ШНАТ путем последовательных иммунизаций. Авторы статьи, опубликованной в Cell, ранее создали пептид-липосомные иммуногены, содержащие участки мембранно-проксимального внешнего региона (MPER) белка gp41. Этот участок расположен вблизи липидной мембраны вируса и считается одной из лучших мишеней для индукции ШНАТ; липидная мембрана является компонентом его эпитопов.

В ходе созревания гены ШНАТ должны накапливать большое количество маловероятных мутаций, и необходимы иммуногены, «которые, обеспечивая правильный градиент аффинности, могут быстро отбирать маловероятные мутации», пишут авторы статьи. До сих пор это не было достигнуто у людей, однако результаты нового исследования говорят об успехе.

В статье представлены результаты клинического исследования HVTN 133, в котором участвовало 20 человек с низким риском ВИЧ-инфицирования. Пятеро получали MPER-пептид на липосоме в дозе 500 мкг, 15 — в дозе 2000 мкг; четыре человека были в группе плацебо. Планировалось, что каждый человек будет иммунизирован четыре раза на протяжении года, но у одного участника после третьей дозы развилась анафилактическая реакция, в итоге всем было сделано только две или три иммунизации.

Тем не менее уже после двух иммунизаций у 95% участников появились антитела к иммуногену и у всех — CD4+ Т-клетки периферической крови. У 65% участников, иммунизированных дважды, появились антитела, которые картировались на эпитоп ШНАТ. Три дозы получили только пять участников, и у двух из них появились ШНАТ, нейтрализующие штаммы ВИЧ-1 со средней чувствительностью к нейтрализации (tier2).

У пяти участников, получивших три дозы вакцины, изучили репертуар реагирующих на MPER В-клеток в периферической крови. Интересно, что В-клеток было больше у двух человек, получавших низкие дозы. Большинство антител, индуцированных вакциной, связывало эпитоп ШНАТ. Лучшая клональная линия антител DH1317.4 нейтрализовала 15% штаммов ВИЧ-1 со средней чувствительностью (29 из 197 проверенных), в том числе 35% (25 из 72) штаммов клады B, доминирующей в Европе, Америке, Японии и Австралии.

Нейтрализация штаммов, не принадлежащих к кладе В, по мнению авторов, может быть малоэффективной из-за недостаточной реактивности против липидной части эпитопа, и улучшение связывание антитела с вирусными липидами может повысить широту нейтрализации.

Биоинформатическими методами авторы реконструировали клональное дерево линии B-клеток DH1317, идентифицировали маловероятные мутации, приобретенные во время ее созревания, и нашли среди них наиболее значимые для нейтрализации. Также они провели структурный анализ комплекса антител с мишенью.

Таким образом, вакцинация может быстро индуцировать у человека появление линий В-клеток с нейтрализующей активностью против разных штаммов за счет отбора маловероятных мутаций, и это обозначает путь для разработки вакцины против ВИЧ-1, пишут авторы.

Новые препараты против ВИЧ заставили зараженные клетки предъявлять вирусные антигены Т-лимфоцитам