Триптофановая диета снижает тяжесть целиакии у мышей

Используя мышиную модель, в патогенезе целиакии разбирались ученые из Канады, США, Франции и Нидерландов. Результаты их исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine. Авторы протестировали три разных способа предотвратить развитие патологии.

Целиакия — хроническое воспалительное заболевание кишечника, сопровождающееся непереносимостью глютена. Целиакия может развиться у людей с определенными вариантами гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) — HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Такие генетические варианты имеются у 40% населения мира, однако от целиакии страдает только 1%. Считается, что развитие болезни обусловлено несколькими факторами, в том числе микробиотой кишечника. Бактерии кишечника обеспечивают метаболизм триптофана, образующиеся продукты активируют арилуглеводородный рецептор (AhR) — фактор транскрипции, играющий ведущую роль в гомеостазе и иммунитете кишечника. Кроме того, известно, что лиганды AhR необходимы для образования в кишечнике противовоспалительного интерлейкина-22 (IL-22). Однако патологический механизм, связывающий микробиоту, AhR и воспалительные процессы в ворсинках кишечника, до сих пор был не вполне ясен.

В новой работе ученые использовали специальную линию мышей с диабетом без ожирения (nonobese diabetic, NOD), обладающих генетическим вариантом DQ8. Если таких мышей кормить глютеном, у них начинается воспалительный процесс в кишечнике, аналогичный целиакии у человека.

Группу мышей NOD/DQ8 три недели держали на диете, обогащенной триптофаном. Контрольные мыши получали обычную диету с низким содержанием триптофана. Высокотриптофановая диета изменила микрофлору у мышей NOD/DQ8, что ученые определили, исследуя состав кишечных бактерий в мышиных фекалиях (для точного определения бактериальных таксонов секвенировали ген 16S рРНК). В микробиоте увеличилось содержание лактобацилл (Lactobacillus), участвующих в метаболизме триптофана с образованием лигандов к рецептору AhR. В продолжение эксперимента мышей три раза в неделю кормили глютеном. При этом у мышей на высокотриптофановой диете сохранилось образование лигандов AhR, а у мышей на низкотриптофановой диете глютен подавлял их образование. Высокотриптофановая диета предотвращала патологические процессы, затрагивающие ворсинки кишечника, и появление маркеров воспаления.

Второй тип воздействия состоял в непосредственном введении мышам NOD/DQ8 лактобацилл, которые обеспечивают образование лигандов AhR. Этот способ также увеличил образование лигандов AhR на фоне диеты с глютеном, при этом значимые изменения наблюдались у мышей на высокотриптофановой диете.

Третий путь, испытанный на мышах и приводящий к тому же результату, — фармакологическая стимуляция сигнального пути AhR с помощью агониста. Модельным мышам давали глютен, а затем вводили 6-формилиндоло(3,2-b)карбазол, что приводило к облегчению симптомов целиакии.

Помимо экспериментов на мышах, в работе проводили анализ стула пациентов с активной целиакией и пациентов с целиакией, соблюдающих безглютеновую диету, в сравнении со здоровыми людьми. Было показано, что активная целиакия сопровождается снижением концентрации в фекалиях агонистов AhR, таких как триптамин, индол-3-альдегид и индол-3-молочная кислота. Это приводит к нарушению образования IL-22 в кишечнике.

Из экспериментов с мышами и клинических анализов у ученых складывается картина патологического процесса при целиакии. На фоне потребления глютена изменение микробиоты нарушает образование лигандов рецептора AhR, подавляет сигнальный путь AhR и продукцию IL-22. Вероятно, безглютеновая диета у пациентов с целиакией увеличивает образование лигандов AhR кишечными бактериями, активирует сигнальный путь AhR и повышает образование IL-22.

Ученые показали на мышах, что вызванные глютеном патологические процессы могут быть обращены вспять комбинированным действием высокотриптофановой диеты и добавлением лактобацилл. Это открывает перспективный путь для лечения целиакии у людей, которые сейчас должны строго соблюдать безглютеновую диету. Авторы считают, что альтернативный подход может заключаться в комбинированном приеме триптофана и пробиотиков лактобацилл.