У самцов и самок мышей за долголетие отвечают разные генетические локусы

Локусы ДНК, активность которых влияет на продолжительность жизни, могут выступить в качестве маркеров старения и заболеваний. Ученые из Швейцарии и США определили генетические и негенетические факторы, связанные с долголетием, используя мышей и нематод. Они генотипировали более 3 000 генетически разнородных мышей линии UM-HET3, а затем картировали QTL — локусы ДНК, связанные с количественными признаками.

Показатели максимальной продолжительности жизни были сопоставимы у самок и самцов мышей. Однако средняя продолжительность жизни оказалась выше у самок: 886 против 836 дней, что объяснялось высокой смертностью молодых самцов.

С помощью комплексного генетического анализа самцов и самок ученые выявили QTL на хромосоме 12, ассоциированный с долголетием независимо от пола. Ранее этот локус уже был описан для линии UM-HET3. Кроме того, были обнаружены локусы, специфичные для пола: на хромосоме 3 — для самок, на хромосомах 4 и 2 — для самцов. В случае самцов эти участки ДНК приобретали значимость только после исключения ранних смертей. Возможно, они начинают действовать после определенного возраста.

На продолжительность жизни мышей также влияли масса тела и показатели роста. Так, больший вес в раннем возрасте и его потеря к старости повышали риск смерти, особенно для самцов. Учитывая роль доступности питательных веществ в изменении массы тела, ученые оценили, влияет ли число мышат в пометах на продолжительность их жизни. Меньший размер помета был связан с распределением большего количества питательных ресурсов между мышатами, что приводило к набору веса и сокращению их жизни. Связь между массой тела и долголетием ранее была обнаружена и для людей, что подчеркивает важность доступа питательных веществ на ранних этапах для срока жизни в целом.

Ученые предположили, что различия в массе тела и продолжительности жизни можно объяснить влиянием одних и тех же аллелей. Предположение подтвердилось: у самцов UM-HET3 локус на хромосоме 9 модулировал долголетие через воздействие на рост или массу тела. По словам исследователей, совпадение между локусами долголетия и локусами, связанными с массой тела и ростом, подтверждает, что долголетие — результат взаимодействия нескольких признаков. В то же время ни один из локусов не совпал у самок и самцов. Значимые локусы также различались для грызунов разных возрастов. В целом такие результаты указывают на зависимость локусов долголетия от возраста и пола.

Секвенирование РНК из тканей печени, взятых от взрослых и старых самцов и самок мышей, показало различия в экспрессии 444 генов в зависимости от пола и 190 генов — в зависимости от возраста. В их число вошли гены интерферонового ответа, от которого зависит тяжесть инфекции. Их активность была снижена у самцов, что, вероятно, объясняло их высокую смертность. Кроме того, с возрастом у грызунов возрастала экспрессия генов, связанных с образованием и активацией лейкоцитов.

Наконец, экспериментаторы перешли от локусов к конкретным генам. С долголетием ассоциировались как минимум пять генов: Hipk1, Ddost, Hspg2, Fgd6 и Pdk1. Кодируемые ими факторы транскрипции или субъединицы ферментов задействованы в белковом и углеводном обменах, регулируют энергетическое состояние клеток. Консервативность генов-кандидатов среди разных видов подтвердили в экспериментах по продолжительности жизни нематоды Caenorhabditis elegans, используя РНК-интерференцию для подавления их экспрессии.

Авторы объединили полученные результаты с выводами предшествующих исследований, проведенных на людях и модельных организмах, и разработали интерактивный ресурс, посвященный генам-кандидатам долголетия, которые могут присутствовать в геномах разных видов животных. Ученые отметили, что дополнительные исследования, вероятно, позволят установить еще больше факторов, регулирующих старение и продолжительность жизни.