У женщин с благоприятным семейным анализом все же могут быть генетические варианты, приводящие к раку груди

Крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование WISDOM (Women Informed to Screen Depending on Measures of Risk) проводилось в США с 2016 по 2023 год с целью сравнения результатов ежегодной маммографии и персонализированного риск-ориентированного скрининга рака молочной железы. Авторы нового исследования выполнили вторичный анализ распространенности герминальных патогенных вариантов (PV) среди участниц без личного анамнеза рака молочной железы или протоковой карциномы in situ и без предшествующей двусторонней мастэктомии.

Участницы имели возможность выбора — быть рандомизированными в группу ежегодной маммографии или персонализированной стратегии скрининга либо самостоятельно выбрать группу, в которую они хотят. В группе персонализированного скрининга проводили критерий-независимое генетическое тестирование с помощью панели, включающей 9 генов предрасположенности к раку молочной железы (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, CDH1, PTEN, STK11, TP53), за которым следовали рекомендации по скринингу. Генетическое тестирование зародышевой линии прошли 23 098 женщин в возрасте от 40 до 74 лет.

У участниц брали образцы слюны, из которых выделяли ДНК, выполняли целевое обогащение (амплификация определенных участков ДНК) и NGS-секвенирование на платформе NextSeq 500/550 (Illumina). Варианты классифицировали в соответствии с рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG). Особое внимание уделялось стратификации вариантов CHEK2 по пенетрантности, поскольку интерпретация результатов по умеренно и низкопенетрантным генам является сложной задачей.

Патогенные варианты были обнаружены у 714 участниц (3,1%). После исключения 109 женщин, уже знавших о своем статусе, показатель выявляемости составил 2,6%. Наиболее часто встречались варианты в генах CHEK2 (337 случаев, 1,5%), ATM (101, 0,4%), BRCA2 (82, 0,4%), PALB2 (44, 0,2%) и BRCA1 (33, 0,1%), тогда как варианты в CDH1, PTEN, STK11, TP53 оказались редкими (<0,1%).

Ключевым открытием стало то, что 180 из 605 носительниц PV (29,8%) не сообщали о наличии родственниц первой или второй степени родства с раком молочной железы или яичников, о случаях рака молочной железы у мужчин в их семье или о еврейском происхождении — факторах, которые в настоящее время являются ключевыми критериями для направления на генетическое тестирование.

Статистический анализ (χ², точный тест Фишера) подтвердил ассоциации PV с возрастом (более высокий процент в группе 40–49 лет), расой (больше число в CHEK2 у белых, в PALB2 — у неиспаноязычных афроамериканок) и семейным анамнезом (2,3% PV при его отсутствии против 3,3% при двух или более родственницах с онкозаболеванием). Не было обнаружено значимых различий между рандомизированными участницами и теми, кто самостоятельно выбрал группу.

Полученные результаты показывают, что существующие критерии направления на тестирование, основанные преимущественно на семейном анамнезе, могут упускать почти треть женщин с клинически значимыми патогенными вариантами. Выявление таких вариантов, особенно в высокопенетрантных генах, открывает возможность для раннего вмешательства: усиленного наблюдения с применением МРТ скрининга, профилактических хирургических операций или химиопрофилактики. Подобная стратегия может существенно снизить заболеваемость и смертность.

В новое расширенное клиническое исследование WISDOM 2.0 были внесены некоторые дополнения — снижение возрастного порога и включение женщин в возрасте от 30 лет; выявление вариантов новых генов, помимо первоначальных девяти — BARDI, RAD51C, RAD51D, а также 17 других генов общей предрасположенности к раку; отказ от рандомизации (каждая участница в дальнейшем может сама выбрать персонализированную или ежегодную стратегию скрининга). Авторы считают, что интеграция такого широкодоступного генетического тестирования в рутинную оценку риска рака молочной железы станет важным шагом в развитии персонализированной медицины.

МД-2025: Молекулярно-генетические исследования в онкологии