Ученые модифицировали E.coli из кишечного микробиома и вернули ее хозяину

Попытки использовать живые бактерии для производства лекарственных средств в организме человека ведутся довольно давно, но до сих пор были безуспешными. Лабораторные штаммы не выдерживали конкуренции с кишечной микрофлорой хозяина. Американские ученые модифицировали нативный штамм кишечной палочки, и она не только производила терапевтические вещества в организме мышей, но и долгое время сохраняла жизнеспособность.

Микробиом млекопитающих оказывает огромное влияние на их здоровье. Кишечные бактерии, в частности, защищают нас от патогенов и вырабатывают полезные вещества. Уже довольно давно ученые пытаются использовать генетически модифицированные живые бактерии в качестве продуцентов лекарственных средств (live bacterial therapeutics, LBTs). Однако после трансплантации в организм человека они погибали, поскольку не могли конкурировать с бактериями, составляющими микробиом хозяина. Для их подавления приходилось использовать антибиотики.

Исследователям из Калифорнийского университета в Сан-Диего удалось решить проблему. Они выделили из кишечника мышей кишечную палочку (Escherichia coli) и перенесли в ее геном трансгены, ответственные за синтез гидролазы солей желчных кислот (BSH) и интерлейкина-10. Ранее было известно, что высокий уровень BSH не только положительно влияет на работу желудочно-кишечного тракта, но и замедляет прогрессирование сахарного диабета.

Генетически модифицированную нативную E.coli трансплантировали в кишечник мышей с помощью желудочного зонда. Результаты эксперимента оправдали ожидания исследователей. Модифицированная бактерия не погибала на протяжении всей жизни мышей, причем не важно было, содержали их в стерильном помещении или вместе с другими особями. Не зависело это и от типа питания животных. Модифицированная кишечная палочка одинаково хорошо приживалась как у самок, так и самцов, при этом эффективно синтезировала BSH, приводя к метаболическим изменениями в организме животных. Через 89 дней после трансплантации бактерии продуцировали в организме мышей интерлейкин-10.

Вдохновленные успешными результатами экспериментов на мышах, ученые решили проверить, можно ли перенести разработанную ими стратегию на людей. Для этого были выделена E. coli из разных отделов желудочно-кишечного тракта добровольцев, проходящих обычную амбулаторную эндоскопию. Девять отобранных штаммов проверили на чувствительность к антибиотикам и генетическим манипуляциям, а также подобраны плазмиды, подходящие для модификации нативных E. coli. В дальнейших исследованиях планируется проверить, может ли аутологичный перенос сконструированных нативных бактерий привести к длительной колонизации человека-хозяина и лечению хронических и генетических заболеваний.

Несмотря на то, что из-за сильной изменчивости проведение успешных генетических манипуляций с нативными штаммами происходит намного реже, чем с лабораторными, авторы исследования полагаются на новейшие методы генной инженерии и видят хорошие перспективы в данном направлении.

Источник

Russell B.J., et al. Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes // Cell. Published: August 2022. DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.050

Добавить в избранное

Вам будет интересно