Ученые предполагают, что дефицит CDKL5 может быть обратим даже у взрослых

CDKL5 — ген, мутации в котором у людей приводят к нарушению развития нервной системы и расстройству, связанному с дефицитом CDKL5 (CDKL5 deficiency disorder, CDD). В экспериментах на мышах ученые показали, что этот ген также играет важную роль в функционировании взрослого мозга. Восстановление активности гена во взрослом возрасте купирует симптомы дефицита CDKL5 у мышей.

Credit:
anyaivanova | 123rf.com

Ген CDKL5, сцепленный с Х-хромосомой, кодирует белок cyclin-dependent kinase-like 5, который изменяет активность других белков путем присоединения к ним фосфатных групп. Этот белок необходим для развития нейронных связей в раннем возрасте. Мутации в гене CDKL5 приводят к расстройству, связанному с дефицитом CDKL5 (CDKL5 deficiency disorder, CDD), которое обнаруживается примерно у одного из 40 000 новорожденных. Расстройство обычно проявляется в первые недели после рождения и включает множество интеллектуальных и неврологических нарушений, в том числе эпилептические судороги. Пациенты обычно не могут самостоятельно передвигаться.

Авторы нового исследования, опубликованного в Journal of Clinical Investigation, обнаружили доказательства того, что ген CDKL5 важен также для работы мозга взрослых индивидов. Восстановление его активности у взрослых мышей приводит к купированию симптомов дефицита CDKL5.

Еще в 2012 году ученые получили линию мышей с нокаутом CDKL5. У таких животных наблюдались симптомы, характерные для CDD человека, такие как нарушения движения, обучения и памяти, а также поведение, характерное для расстройств аутистического спектра.

В новом исследовании ученые анализировали, какую роль играет CDKL5, когда период раннего развития уже пройден. Они отключили ген CDKL5 у здоровых взрослых мышей. При этом у животных развились серьезные неврологические проблемы, подобные тем, которые наблюдаются у мышей, у которых ген отсутствует с рождения. Для анализа поведения и двигательных функций использовали стандартные тесты, такие как открытое поле, нулевой лабиринт, Y-лабиринт и так далее. Интересно, что у таких мышей не было таких проблем с моторной координацией, как у мышей с врожденным дефицитом CDKL5.

После этого авторы восстановили активность CDKL5 у взрослых мышей с нокаутом этого гена и обнаружили, что CDD-подобные нарушения поведения почти полностью исчезли.

Результаты исследования показали, что восстановление нормального уровня активности CDKL5 во взрослом возрасте уменьшает симптомы заболевания у мышей. Исследование проводилось на самцах, так как у самок из-за мозаицизма по Х-хромосоме эксперимент поставить сложнее. Но аналогичные эксперименты на мышах-самках уже идут.

«Один из главных вопросов для любого генетического заболевания касается излечимости расстройства и размера временного окна, в котором генная терапия может помочь пациентам. Обнадеживает, что в экспериментах на мышах мы обнаружили доказательства того, что CDD, вероятно, излечима даже после детства», — сказал один из авторов исследования Чжаолань Чжоу, профессор генетики в университете Пенсильвании.

Источники

Terzic B., et al. Temporal manipulation of Cdkl5 reveals essential postdevelopmental functions and reversible CDKL5 deficiency disorder–related deficits // Journal of Clinical Investigation, published October 15, 2021, DOI: 10.1172/JCI143655

Цитата по пресс-релизу.

Добавить в избранное

Вам будет интересно