Ультрафиолетовое облучение влияет на эволюцию предраковых клеток лейкемии

Все больше становится известно о том, как предраковые клетки превращаются в раковые. Авторы новой статьи, опубликованной в Nature, изучили развитие агрессивной формы лейкемии — бластной плазмоцитоидной дендритно-клеточной неоплазии ( БПДКН), которая часто диагностируется по наличию злокачественных клеток в коже. Они установили, что когда определенный тип иммунных клеток мигрирует в кожу, в них накапливаются повреждения ДНК, связанные с воздействием ультрафиолетового излучения, что приводит к онкотрансформации.

В последнее десятилетие ученые обнаружили, что экспансия клеточных клонов, имеющих мутации, часто наблюдается в нормальных тканях (явление, известное как соматический мозаицизм). Большинство клонов не прогрессируют до злокачественного заболевания, однако некоторые клетки становятся раковыми. Линии клеток крови, несущие генные мутации, связанные с определенными типами рака, например, с миелоидной и лимфоидной неоплазией, возникают из стволовых клеток или популяций клеток-предшественников. Это предпатологическое состояние — появление в крови здорового человека клеток с онкоассоциированной мутацией — называется клональным гемопоэзом. Переход от клонального гемопоэза к лейкемии может произойти, когда клетки клона приобретают другие мутации, приводящие к изменению числа генов, потере функции опухолевых супрессоров или возникновению комбинации мутаций, препятствующих клеточной гибели. Считается, что этот переход происходит в костном мозге; известно, что ему могут способствовать внешние факторы, например табачный дым или прием химиотерапевтических препаратов. Клоны с драйверными мутациями могут возникнуть на ранних стадиях развития эмбриона, но вызвать рак лишь в позднем периоде жизни.

Ранее было известно, что БПДКН может возникать как в коже, так и в костном мозге, и важно было понять, какие эволюционные пути приводят клетки, возникающие в результате клонального гемопоэза, к онкотрансформации. Авторы статьи исследовали образцы костного мозга и кожных новообразований от 16 человек с БПДКН (в основном это были мужчины старше 60 лет) методами полногеномного секвенирования, секвенирования ДНК и РНК единичных клеток. У семи человек были обнаружены новообразования в коже и костном мозге, у остальных костный мозг не был поражен

Анализ существующих баз данных по больным с БПДКН показал, что мутации на ранних этапах онкогенеза у них с необычно высокой частотой затрагивают функции белков TET2 (фермент, который превращает метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, — процесс, необходимый для деметилирования ДНК) и IDH2 (мутации в IDH2 нарушают функцию ТЕТ2).

Исследователи установили, что при раке с поражением костного мозга дифференцировка иммунных клеток была смещена в сторону плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC). После миграции этих клеток в кожу в них возрастала мутационная нагрузка; новые мутации часто затрагивали CDKN2A, SETD2, TP53 и RAS.

Проведенный авторами анализ сигнатур мутаций и клональности показал, что предраковые клетки мигрируют из костного мозга в кожу и приобретают новые мутации именно там. Отслеживание мутационных сигнатур, связанных с УФ-излучением, подтвердило, что клетки БПДКН, находящиеся в коже, могут затем проникать в другие ткани и органы (включая костный мозг) или вызывать рак кожи. В нормальной коже pDC не так много, их количество возрастает при реакции на повреждение или солнечный ожог, однако при УФ-фототерапии воспалительных заболеваний их становится меньше.

Чтобы уточнить возможную последовательность событий, авторы подвергали клеточные культуры УФ-излучению и наблюдали дозозависимое увеличение гибели клеток. Оказалось, что pDC с мутациями в гене TET2 более устойчивы к ультрафиолету. Это наблюдение объясняет, по крайней мере частично, почему мутации в пути TET2 связаны с БПДКН: клетки с такими мутациями лучше выживают в коже, где приобретают дополнительные мутации, ассоциированные со злокачественностью, например, в генах CDK2NA и RAS.

Это исследование демонстрирует, насколько сложной может быть эволюция предраковых клонов в организме. Количество данных о соматическом мозаицизме растет, и необходимы дальнейшие исследования его роли в онкогенезе, подчеркивают авторы. БПДКН встречается относительно редко, однако УФ-сигнатуры также наблюдались в нормальных и злокачественных популяциях Т-клеток и в клетках педиатрических B-лимфобластных лейкозов/лимфом. Кроме того, было бы полезно установить, как TET2 влияет на репарацию поврежденной ДНК и создают ли УФ-мутации неоантигены, которые могут повышать чувствительность к иммунотерапии.

Причина мутаций при меланоме — дезаминирование цитозина под действием ультрафиолета