Ультразвук делает более эффективной доставку ингибиторов контрольных точек и доксорубицина в мозг

Глиобластома — агрессивная опухоль головного мозга, развивающаяся из глиальных клеток. Прогноз для пациентов с глиобластомой остается мрачным. Неудачи некоторых терапевтических подходов можно частично объяснить сложностью проникновения лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). За пределами мозга терапия солидных опухолей при помощи таргетной терапии и иммунотерапии показала многообещающие результаты. Однако мозг — иммунопривилегированный орган, изолированный ГЭБ от кровотока. ГЭБ образован плотно сомкнутыми эндотелиальными клетками сосудов мозга, и его главная функция — защищать ткани мозга от вредных воздействий, не пропускать патогены и сигнальные молекулы. Наличие такого барьера серьезно усложняет доставку лекарств в мозг.

Существует несколько способов открытия ГЭБ и доставки лекарства напрямую к опухоли. Например, низкоинтенсивный пульсирующий ультразвук (LIPU) в сочетании с внутривенным введением микропузырьков (MB), кратко — LIPU/MB. Для этого используется устройство, вживляемое в череп, или МРТ-направленный транскраниальный сфокусированный ультразвук (FUS). (Эффект кавитации — схлопывание микропузырьков с выделением энергии — временно открывает гематоэнцефалический барьер, позволяя иммунотерапии проникать в мозг.) PCR.NEWS не раз писал о способах доставки противоопухолевых препаратов и системы CRISPR Cas через ГЭБ, в том числе при помощи ультразвука.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, группа под руководством ученых из Северо-Западного университета в Чикаго впервые показала, что вживленный в череп источник ультразвука может улучшить проникновение химиотерапевтического препарата доксорубицина (DOX) и антител, блокирующих контрольные точки иммунной системы (ингибиторы PD-1, aPD-1), в человеческий мозг..

В исследовании участвовали четыре пациента с глиобластомой, не ответившие ни на два курса стандартной терапии (радиация и темозоломид), ни на лечение связанным с альбумином паклитакселом, которое дополняли открытием ГЭБ с помощью LIPU/MB. Ученые использовали комбинацию LIPU/MB и внутривенного введения DOX и aPD-1. Лечение включало индукционный цикл с низкой дозой липосомного DOX (30 мг) без антител, за ним следовали вторая доза DOX и aPD-1 через 10–14 дней и последующие циклы DOX и aPD-1. Все циклы лечения, включающие DOX и aPD-1, проводились с активацией имплантированного в череп устройства SonoCloud-9. DOX вводили сразу после соникации в течение 30 минут во всех случаях, aPD-1 вводили перед соникацией.

После 2–8 циклов DOX/aPD-1 все четыре пациента прошли операцию по клиническим показаниям (уменьшение объема опухоли или биопсия). В тканях, полученных при операции из перитуморальных областей мозга, концентрация DOX была в два раза выше в тех участках, которые подвергали воздействию ультразвука.

Ученые провели такой же эксперимент на мышах и обнаружили почти четырехкратное увеличение концентрации DOX при использовании LIPU/MB с внутричерепным имплантатом. Аналогично, в мышиных моделях глиобластомы LIPU/MB увеличивало концентрацию ниволумаба, ингибитора PD-1.

Затем исследовали эффект комбинации aPD-1 с DOX с LIPU/MB и без него. Комбинация DOX и aPD-1 увеличила выживаемость мышей с глиобластомой по сравнению с контрольной группой, не получающей лечения, и с группами, получавшими только aPD-1 или только DOX. А в группе с комбинацией DOX и aPD-1 и добавлением соникации большая часть животных оставалась жива к 130-му дню наблюдения.

Также было показано, что даже небольшая доза DOX, введенная вместе с aPD-1, может усилить распознавание злокачественных клеток глиобластомы клетками иммунной системы.

Исследователи также проанализировали влияние комбинации химиотерапии и антител на микроокружение глиобластомы. Предыдущие исследования продемонстрировали критическую роль IFN-γ, продуцируемого Т-клетками, для противоопухолевого иммунитета, вызванного доксирубицином. При помощи проточной цитометрии ученые исследовали фенотип Т-клеток, инфильтрирующихся в опухоль, у пациентов с глиобластомой, которые получали DOX плюс aPD-1 с доставкой через LIPU/MB. Комбинация LIPU/MB, DOX и aPD-1 индуцировала фенотип IFN-γ+ в Т-клетках у пациентов, тем самым настраивая иммунную систему против опухолевых клеток.

«Это первый случай, когда у человека использовали ультразвуковое устройство для доставки препаратов и антител к глиобластоме с целью изменения иммунной системы, чтобы она могла распознавать и атаковать рак мозга», — сказал один из ведущих авторов исследования доктор Адам Сонабенд. «Это может стать значительным прорывом в лечении глиобластомы, которая была невероятно сложным для лечения раком, отчасти из-за плохого проникновения циркулирующих препаратов и антител в мозг».

Данное исследование показывает потенциальную пользу применения ультразвука для открытия ГЭБ и доставки химиотерапии и иммунотерапии в мозг пациентов, не отвечающих на традиционные методы лечения глиобластомы.

«Окно в череп» позволило исследовать активность мозга человека с помощью УЗИ