«Вскрытие» гематоэнцефалического барьера ультразвуком облегчает доставку цитостатика к опухоли

Лечение новообразований мозга осложнено тем, что многие эффективные лекарства не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Авторы нового исследования предлагают временно повышать проницаемость ГЭБ с помощью имплантированного излучателя ультразвука.

Credit:
123rf.com

Статья в Lancet Oncology представляет результаты первой фазы клинических исследований нового устройства, которое временно «убирает» гематоэнцефалический барьер, чтобы в мозг больного с глиобластомой могло проникнуть лекарство.

Злокачественные глиальные опухоли мозга — одна из самых тяжелых форм неоплазии, с быстрым течением и неблагоприятным прогнозом. Наиболее злокачественная — глиобластома, она же, к сожалению, наиболее часто диагностируемая. Это быстрорастущая астроцитома (по крайней мере, согласно цитоморфологическим характеристикам ее клеток), образующаяся de novo, чаще всего в больших полушариях. Медианная выживаемость людей с этим страшным диагнозом не превышает двух лет. Новообразования обычно локализованы не вблизи жизненно важных центров ствола мозга, и это делает глиобластому потенциально операбельной в большинстве случаев. Однако диффузный характер роста опухоли, при котором отдельные ее клетки проникают в здоровую ткань, не позволяет добиться полного излечения. Способность клеток глиобластомы к миграции настолько высока, что они могут обнаруживаться в противоположном относительно первичной локализации полушарии. Постоперационный рецидив, как правило, происходит в течение года.

Для терапии опухолей, локализованных вне головного мозга, медикам доступен гораздо более широкий спектр препаратов для химиотерапии, а также таргетной иммунотерапии. Мозг — иммунопривилегированный орган, который изолирован от системного кровотока гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). Функция ГЭБ заключается в том, чтобы снизить поступление к тканям мозга разнообразных веществ, патогенов и сигнальных молекул. Эндотелиальные клетки сосудов мозга герметично сцеплены межклеточными контактами, и другие клетки в перисосудистом пространстве также вовлечены в поддержание особого режима «на вход и выход» для растворимых молекул и иммунных клеток.

Хотя рост опухоли сам по себе способен нарушить проницаемость ГЭБ, а прорастающие в нее сосуды могут быть полностью его лишены, перитуморальная область вокруг глиобластомы, инфильтрированная злокачественными клетками, остается под его защитой. Онкологам приходится делать выбор не в пользу химиотерапевтических агентов, наиболее эффективно сдерживающих опухолевый рост, а в пользу способных проникать через ГЭБ. Например, использующийся для лечения глиобластом темозоломид считается сравнительно слабым препаратом, говорит первый автор исследования Адам Сонабенд Ворталтер. Для преодоления этой проблемы пробуют разные подходы, связанные как с модификацией форм лекарственного препарата, так и с воздействием на сам ГЭБ.

PCR.NEWS не раз писал о разработке лекарственных форм, которые могут доставить в мозг противоопухолевый препарат или даже систему CRISPR-Cas. В данном случае был задействован второй подход, хотя в случае успеха его можно будет также опробовать в сочетании с первым.

Пациентам с рецидивирующей глиобластомой вживляли в окно черепа ультразвуковое устройство, разработанное французской биотехнологической компанией CarThera; число излучателей увеличили с одного до девяти, чтобы охватить более обширный участок мозга. В исследованиях использовали паклитаксел, связанный с альбумином; также проводилось параллельное исследование с карбоплатином; оба препарата в нормальных условиях не проходят через ГЭБ. Препарат вводили обычным способом — в системный кровоток, но одновременно в кровь вводили микроскопические пузырьки. Затем имплантированное устройство посылало в ткани мозга ультразвуковые импульсы низкой интенсивности. Эффект кавитации — схлопывание микропузырьков с выделением значительного количества энергии — локально повышал проницаемость ГЭБ. Воздействие продолжалось 4 минуты, но изменения проницаемости, как показала МРТ, сохранялись час или немного более, после чего функция барьера восстанавливалась. Это стало сюрпризом для исследователей: по данным экспериментов на животных продолжительность «терапевтического окна» ожидалась до 6 часов. Поэтому процедуру введения препаратов и активации ГЭБ ультразвуком еще предстоит оптимизировать.

Экспериментальный курс лечения включал до шести сеансов (три и более сеанса для половины пациентов, число сеансов и доза препарата зависела от переносимости). Всего в исследовании приняли участие 17 человек с рецидивирующей опухолью, которым устройство имплантировали сразу после операции по удалению первичного новообразования.

Как отметил доктор Сонабенд, в других исследованиях, в которых паклитаксел вводили непосредственно в мозг пациентов с такими опухолями, наблюдались многообещающие признаки эффективности, но прямая инъекция была связана с тяжелой токсичностью. В данном исследовании переносимость и безопасность терапии оказались приемлемыми, хотя снятие ГЭБ часто ассоциировалась с головной болью, которая позднее проходила.

Концентрации паклитаксела в подвергшихся и не подвергшихся воздействию ультразвука участках мозга различались в 3–7 раз, для карбоплатина —в 5–9 раз. Хотя абсолютные значения оставались невысокими, авторы считают, что их подход может открыть путь для лечения не только опухолей, но и других заболеваний головного мозга. Сейчас комбинация карбоплатина и паклитаксела для химиотерапии в сочетании с ультразвуковой обработкой достигла второй фазы клинических испытаний. В дальнейшем необходимо выяснить, удалось ли с помощью такой терапии продлить жизнь пациентов.

Источники

Sonabend A. M., et al. Repeated opening of the blood-brain barrier with the skull-implantable SonoCloud-9 (SC9) device: Phase 1 trial of nab-paclitaxel and SC9 in recurrent glioblastoma. // Lancet Oncology. 24(5), 509-522 (2023). DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00112-2

Пресс-релиз

Добавить в избранное