Иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТ), в частности нацеленных на PD-1, — один из наиболее перспективных методов лечения и предотвращения рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени; HCC). Для предсказания эффективности иммунотерапии используется степень инфильтрации тканей опухоли Т-клетками, однако такой подход не гарантирует точного прогноза — высокое содержание лимфоцитов в опухоли встречается как у пациентов, демонстрирующих хороший ответ на иммунотерапию, так и у пациентов, для которых она неэффективна. В новой работе, опубликованной в Nature Medicine, было показано, что на успех применения ИКТ терапии влияет не только степень инфильтрации опухоли, но и Т-клеточный состав.

Авторы проанализировали содержание Т-клеток в образцах тканей опухоли и здоровых тканей печени от 29 пациентов, получавших один из двух препаратов анти-PD-1 моноклональных антител (цемиплимаб или ниволумаб). Т-клеточный состав затем соотносили с успехом применения ИКТ. Высокое содержание Т-клеток в тканях опухоли было обнаружено у всех пациентов, показавших ответ на терапию (около 30% и 22% для двух препаратов соответственно), но также у 40% пациентов, для которых иммунотерапия оказалась неэффективной. При этом пациенты, показавшие ответ на терапию, отличались повышенной клональностью опухоль-инфильтрирующих Т-клеток.

Более подробный анализ состава опухолевой Т-клеточной популяции показал, что у пациентов, отвечавших на иммунотерапию, наблюдается большая пропорция CD8⁺Т-клеток, экспрессирующих PD-1 и маркеры эффекторных Т-клеток (GZMK и GNLY). У пациентов, не отвечавших на терапию, большая часть CD8⁺ Т-клеток демонстрировала терминально дифференцированный фенотип, с низкой экспрессией эффекторных и цитотоксических генов. При этом в обоих случаях эти Т-клетки экспрессировали факторы хронической активации.

В популяции CD4⁺Т-клеток у пациентов, ответивших на терапию, преобладали клетки, экспрессирующие маркеры фолликулярных Т-хелперов (в частности, CXCL13) и Т-хелперов (T_H) 1 (INFG). Авторы обозначили этот тип клеток как СXCL13⁺ T_H клетки. У пациентов, не отвечавших на иммунотерапевтические препараты, преобладали клетки, экспрессирующие факторы регуляторных Т-клеток. Как и в случае с CD8⁺ клетками, в обоих случаях наблюдалась экспрессия маркеров хронической активации.

Исследователи также сравнили состав популяции Т-клеток до и после анти-PD-1 терапии. Оказалось, что клоны, занимающие доминирующее положение после терапии, присутствовали в тканях опухоли и до начала лечения. Различия в клональности Т-клеток после терапии наблюдались в составе опухоли, но не в здоровых тканях. Так, в случае успешной иммунотерапии клональность опухоль-инфильтрирующих Т-клеток была значительно выше.

Наконец, авторы изучили взаимодействие CD8⁺ и CD4⁺ Т-клеток с дендритными клетками в тканях опухоли. Оказалось, что внутриопухолевые дендритные клетки активно экспрессируют факторы, стимулирующие дифференциацию СВ8⁺ Т-клеток. При этом в тканях опухоли наблюдались пространственные кластеры (обозначенные авторами как «триады») из СXCL13⁺ T_H клеток, дендритных клеток и CD8⁺ Т-клеток, имеющих фенотип, сходный с клетками-предшественниками Т-клеток. При этом плотность «триад» (количество клеток на 50 мкм) была выше у тех пациентов, для которых терапия ИКТ оказалась эффективной.

Таким образом, работа продемонстрировала ключевую роль «триады» из СXCL13⁺ T_H клеток, дендритных клеток и CD8⁺ Т-клеток в успешности терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Полученные данные указывают на то, что взаимодействие дендритных клеток и Т-хелперов в тканях опухоли направляет дифференциацию CD8⁺ Т-клеток, однако это предположение требует дальнейших исследований для установления точных механизмов.