Установлен механизм гистологической трансформации одного типа рака легкого в другой, более злокачественный

Рак легкого трудно поддается лечению, несмотря на усилия врачей и ученых. Аденокарцинома легкого (АКЛ) — часто встречающееся заболевание, таргетная терапия которого в некоторых случаях приводит к развитию мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). Это агрессивная нейроэндокринная опухоль высокой степени злокачественности, которая отличается исключительно высокой скоростью пролиферации, склонностью к раннему метастазированию и плохим прогнозом. В отличие от АКЛ, первичный МРЛ диагностируют преимущественно у курильщиков.

Некоторые молекулярные механизмы развития этих двух форм рака уже известны. В частности, при АКЛ часто изменяется активность рецептора эпидермального фактора роста EGFR, в то время как при МРЛ происходит инактивация генов-супрессоров опухолевого роста Trp53 и Rb1 и увеличение числа копий гена Myc (протоонкогена). Несмотря на многолетние исследования канцерогенеза легких, точный механизм гистологической трансформации (ГТ) АКЛ в МРЛ на сегодняшний день не установлен.

Решением этого важного вопроса занялись исследователи из США. Они воссоздали все этапы гистологической трансформации АКЛ в МРЛ у генетически модифицированных мышей. Сначала авторы инициировали возникновение АКЛ с помощью экспрессии онкогенного мутантного EGFR (EGFR^L858R), затем поэтапно трансформировали АКЛ в МРЛ. Для этого у мышей блокировали активность мутантного EGFR и супрессоров опухолевого роста Trp53 и Rb1. После чего увеличивали экспрессию Myc, ассоциированного с развитием МРЛ. За изменением транскриптомного профиля на каждой стадии гистологической трансформации исследователи наблюдали с помощью РНК-секвенирования единичных опухолевых клеток.

Ученые подробно охарактеризовали транскриптомную программу, которая активировалась на всех этапах гистологической трансформации, а именно: возникновение EGFR-ассоциированной АКЛ, изменение состояния опухоли после подавления активности EGFR, а также трансформация опухолевых клеток в нейроэндокринный МРЛ. Исследователи продемонстрировали, что гистологическая трансформация, кроме молекулярных механизмов, также зависит от степени толерантности различных клеток к действию отдельных онкогенов. В частности, было показано, что большинство клеток легких невосприимчивы к действию Myc и не становятся раковыми, в то время как нейроэндокринные клетки весьма восприимчивы. Эпителиальные клетки дыхательных путей, которые являются прекурсорами АКЛ, индуцируют избыточный рост в ответ на повышенную экспрессию EGFR, однако такого роста не происходит при активной работе только Myc.

Ученые обнаружили, что при гистологической трансформации происходит постепенное накопление недифференцированных стволоподобных клеток (stem-like cells), которые еще не являются ни АКЛ, ни МРЛ. Клетки в таком промежуточном состоянии становятся нейроэндокринными только при подавлении функций генов-супрессоров опухолевого роста Trp53 и Rb1. Этот процесс значительно ускоряется, если не работает другой ген-супрессор — Pten. Ученые установили, что именно в тот момент, когда возникает сбой в работе генов-супрессоров, а экспрессия Myc повышена, может происходить трансформация промежуточных стволоподобных клеток в опухолевые клетки МРЛ.

Таким образом, в эксперименте на генетически модифицированных мышах были воссозданы все этапы гистологической трансформации АКЛ в МРЛ, подробно охарактеризована транскриптомная программа на каждой ее стадии, показано, что решающую роль для гистологической трансформации одной формы опухоли в другую играют протоонкоген Myc и ген-супрессор Rb1.

Авторы собираются использовать результаты исследований для разработки эффективной стратегии лечения агрессивных форм рака, таких как МРЛ, а также изучения иммунного ответа организма.

Новый классификатор подскажет, кому нужен скрининг на рак легких