В клетках сердца быстро накапливаются соматические мутации

Анализ ДНК единичных кардиомиоцитов, полученных от доноров разного возраста, выявил накопление однонуклеотидных вариаций, связанных с окислительным стрессом и дисфункцией систем репарации. Воможно, полиплоидизация кардиомиоцитов смягчает последствия высокой скорости образования мутаций.

Credit:
drmicrobe | 123rf.com

У пожилых людей нарушаются функции сердца, как на уровне органа, так и на уровне клеток сердца — кардиомиоцитов. Изменяются их активация, сокращение и расслабление, наблюдается их гипертрофия и, в некоторых случаях, уменьшение их числа. Фенотипы старения кардиомиоцитов, вероятно, имеют молекулярную природу, но механизм их формирования до конца не изучен. Ученые из США проанализировали ДНК стареющих кардиомиоцитов и оценили скорость и причины накопления мутаций.

Они провели полногеномное секвенирование 56 единичных кардиомиоцитов, выделенных из левого желудочка посмертно замороженных сердец12 индивидов: трех детей младше четырех лет, шести людей среднего возраста (30–66 лет) и трех пожилых людей (старше 75 лет, максимум 82 года). Доноры погибли из-за причин, не связанных с болезнями сердца.

Анализ полученных данных выявил отчетливый рост числа соматических однонуклеотидных вариаций (sSNV) с возрастом. Считается, что кардиомиоциты не способны к делению. Ученые сравнили скорость накопления мутаций в них и других делящихся и неделящихся клетках. Оказалось, что в кардиомиоцитах мутации накапливаются примерно с той же скоростью, что и в гепатоцитах, и значительно быстрее, чем в нейронах и лимфоцитах. Так как SNV могут привести к нарушению функций генов, не икслючено, что возрастная дисфункция кардиомиоцитов частично обусловлена соматическими мутациями.

В стареющих кардиомиоцитах исследователи обнаружили три основные мутационные сигнатуры (им присвоили обозначения A, C и D) и определили причины их возникновения. Сигнатура A была связана с ошибочными заменами дезаминированного метилированного цитозина на тимин при репарации. Это часто происходит в островках CpG. Сигнатура C была обогащена заменами C на A, что служит признаком дефектов репарации окислительных повреждений ДНК. В сигнатуре D преобладали мутации C > T и T > C — это говорит о дисфункции репарации ошибочно спаренных оснований (mismatch repair, MMR).

Анализ данных РНК-секвенирования кардиомиоцитов из базы GTEx показал, что с увеличением возраста донора образца наиболее значимо изменяется, а именно снижается, экспрессия комплекса MMR.

С помощью иммуноферментного анализа команда также выяснила, что окислительное повреждение было более выраженным в кардиомиоцитах пожилых людей по сравнению с кардиомиоцитами детей. Для кардиомиоцитов характерна полиплоидизация — увеличение числа копий генома; она происходит уже в молодом возрасте. Вероятно, дополнительные копии повышают устойчивость генома к мутациям, вызванным окислительным стрессом.

Авторы статьи приходят к выводу, что полиплоидизация кардиомиоцитов смягчает вредные последствия быстрого накопления мутаций. По их мнению, необходимы дальнейшие исследования связи между количеством мутаций и старением клеток сердца — в представленной работе рассматривались только sSNV, что дает неполную картину мутационных процессов. Кроме того, исследование выполнено на клетках здорового сердца, поэтому невозможно установить ассоциации найденных мутаций с патологиями. В будущем команда планирует изучить мутации в тканях пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

О молекулярных механизмах дифференцировки клеток сердца — на PCR.NEWS.

Источник

Choudhury, S., et al. Somatic mutations in single human cardiomyocytes reveal age-associated DNA damage and widespread oxidative genotoxicity. // Nature Aging (2022). DOI: 10.1038/s43587-022-00261-5

Добавить в избранное

Вам будет интересно