В моче обнаружены высокоточные биомаркеры для диагностики рака простаты

Ранняя диагностика рака простаты имеет решающее значение для успешного лечения, но ее затрудняет отсутствие надежных биомаркеров, которые можно измерить с помощью рутинных клинических методов. Сложность заключается в том, что каждая опухоль связана с изменениями во взаимодействиях тысяч генов, и эти изменения могут сильно варьировать как между разными пациентами с одинаковым диагнозом, так и в пределах одной опухоли. Например, тест на простатический специфический антиген (ПСА), несмотря на свою распространенность, имеет ограниченные чувствительность и специфичность, что приводит к ненужным биопсиям или пропущенным случаям заболевания. Существующие подходы к поиску биомаркеров затруднены из-за сложности и гетерогенности опухолей.

Исследователи из Швеции, Китая и Великобритании предположили, что надежные биомаркеры можно выявить, используя три ключевых факта: в одной опухоли могут присутствовать разные стадии злокачественной трансформации, эти стадии и связанные с ними молекулярные изменения можно охарактеризовать с помощью пространственной транскриптомики, а изменения можно интегрировать в модели трансформации с помощью анализа псевдовремени. Авторы предположили, что гены, наиболее согласованно коррелирующие с траекторией псевдовремени, которая, по их гипотезе, отражает прогрессию злокачественной трансформации, являются кандидатами в биомаркеры. Именно для систематической идентификации таких генов-биомаркеров они разработали новый подход, который объединяет пространственную транскриптомику, псевдовремя и машинное обучение.

Исследователи проанализировали данные пространственной транскриптомики из нескольких независимых исследований рака простаты. Этот метод позволяет одновременно измерять экспрессию тысяч генов и сохранять информацию о пространственном расположении клеток в тканевом срезе. Патоморфолог выполнил гистологическую аннотацию участков ткани (пятен), классифицируя их как нормальную железу, интраэпителиальную неоплазию простаты (ПИН) или рак, при этом раковые участки дополнительно стратифицировались по шкале Глисона. После контроля качества в финальный анализ были включены данные пространственной транскриптомики от шести пациентов, что составило 12 образцов и 19 695 аннотированных пятен. Распределение различных стадий злокачественности значительно варьировало между образцами: от преимущественно доброкачественных до содержащих большое количество злокачественных участков.

Далее исследователи применили метод анализа псевдовремени для построения траекторий прогрессии рака простаты, начиная с гистологически нормальной ткани. Этот подход позволил проследить последовательные молекулярные изменения, происходящие по мере перехода к злокачественному состоянию. Анализ показал, что значения псевдовремени хорошо коррелируют с гистологическими характеристиками прогрессирования заболевания. Эти наблюдения подтвердили, что показатели псевдовремени отражают как гистологические, так и молекулярные признаки злокачественной трансформации. По мере продвижения вдоль этой псевдовременной траектории фиксировались характерные изменения, связанные с прогрессией опухоли, что было подтверждено как результатами гистологической стратификации, так и данными о хромосомных нарушениях (CNA-анализ).

На основе анализа того, какие гены наиболее последовательно коррелировали с траекторией псевдовремени в нескольких образцах, были идентифицированы 45 генов-кандидатов на роль биомаркеров. Эти гены участвуют в ключевых сигнальных путях, связанных с раком простаты, таких как эпителиально-мезенхимальный переход, андрогенный ответ и апоптоз. Важно, что среди этих генов оказались и мишени для противоопухолевых препаратов, включая пембролизумаб (одобрен для лечения рака простаты), ипилимумаб и ниволумаб (проходят клинические испытания). Это дополнительно подтвердило клиническую значимость выявленных биомаркеров.

Далее исследователи проверили диагностический потенциал этих биомаркеров на данных от более чем 2000 пациентов с раком простаты и контрольной группы, используя различные типы образцов — ткань простаты, кровь и мочу. Анализ экспрессии мРНК и белков кандидатных генов подтвердил их дифференциальную экспрессию между раком и здоровой тканью. Гистохимическое исследование одного из кандидатов, белка SPON2, в независимых образцах ткани простаты показало увеличение его экспрессии при раке простаты, особенно при более высоких степенях злокачественности, по сравнению со здоровой тканью и доброкачественной гиперплазией. Уровень экспрессии биомаркеров коррелировал со степенью злокачественности рака, что указывает на их потенциал для оценки агрессивности опухоли.

Поскольку биомаркеры обычно измеряют в крови, была построена прогностическая модель на основе уровней белков-кандидатов в плазме крови пациентов из Британского биобанка. Эта модель показала среднюю диагностическую точность (AUC 0,69), которая лишь незначительно превышала точность теста на ПСА (AUC 0,66). Учитывая, что биомаркеры в локальных биологических жидкостях, таких как моча, могут быть более информативными для рака простаты, исследователи построили новую модель на основе уровней белков-кандидатов в моче, используя данные предыдущего исследования. Эта модель показала высокую диагностическую точность с AUC 0,92. Для сравнения, тест на ПСА в тех же данных достиг AUC 0,63. Модель на основе кандидатов также превзошла ПСА в способности предсказывать степень злокачественности рака.

Таким образом, комплексный подход, объединяющий пространственную транскриптомику, псевдовремя и машинное обучение, эффективен для поиска надежных биомаркеров рака простаты. Выявленные биомаркеры, особенно при измерении их уровня в моче, показали высокий потенциал для более раннего и точного выявления заболевания. Ученые подчеркивают необходимость дальнейших проспективных исследований для подтверждения этих результатов в клинической практике и отмечают, что разработанный подход может быть применим для поиска биомаркеров других типов рака.

Новый тест на рак простаты дает меньше ложноположительных результатов