В семьях амишей найдена мутация, связанная с остановкой сердца при нагрузках

Сотрудники клиники Мэйо (Рочестер, США) исследовали геномы четырех внезапно умерших сестер в возрасте от 3 до 12 лет, и их родственников. Родители девочек принадлежали к сообществу амишей. Члены этого консервативного направления протестантизма вступают в браки преимущественно с единоверцами, а поскольку современные амиши США и Канады — потомки всего около двух сотен основателей, это ведет к высокой гомозиготности и относительно высокой частоте наследственных заболеваний.

Основываясь на семейном анамнезе, исследователи заподозрили рецессивную модель наследования, потому что у родителей погибших детей подобных проблем с сердцем не было. Если у каждого из родителей имеется по одной копии опасного генного варианта, дети с 25%-ной вероятностью могут унаследовать две копии, что приведет к проявлению болезни.

Секвенирование экзома четверых умерших детей не выявило опасных мутаций, гомозиготных или гетерозиготных, в генах, связанных с сердечной деятельностью. Однако анализ вариаций числа копий показал, что сестры имели одну и ту же гомозиготную тандемную дупликацию, длиной 344 085 пар оснований, включающую 26 000 пар оснований межгенной последовательности, 5'-нетранслируемую область, а также промоторную области и первые четыре экзона гена RYR2 (рецептора рианодина 2). Родители, братья и сестры девочек оказались гетерозиготными, у одного из братьев дупликации не было.

Та же дупликация была обнаружена в семье их дальних родственников с такими же симптомами. Когда исследовали еще одну неродственную семью амишей, в которой было зарегистрировано несколько внезапных смертей и остановок сердца, связанных с физической нагрузкой, дупликацию нашли и у членов этой семьи. В итоге гомозиготную дупликацию выявили у 23 человек в двух семьях; у всех, кроме одного, проявлялись симптомы, 18 внезапно умерли в молодом возрасте.

Рецептор рианодина 2 — белок сердечной мышцы, основной компонент кальциевого канала в саркоплазматической сети мышечных клеток — мембранной органелле, в которой запасаются ионы Ca²⁺. Ранее была показана связь между мутациями в гене RYR2, желудочковыми аритмиями и внезапной смертью носителя. Увеличение активности гена приводит к чрезмерной утечке кальция после деполяризации, потеря функции — к перегрузке органеллы кальцием. При этом у носителей мутации на ЭКГ наблюдаются только удлиненные интервалы QT или заметные U-волны, но иногда картина оставалась нормальной даже при нагрузочном тестировании. Это говорит о том, что хотя дупликация может привести к частичной потере функции RYR2, обычное кардиологическое обследование не всегда обнаруживает опасность.

«Тревожно, что у людей с этим заболеванием часто бывает ничем не примечательная клиническая картина, и рутинные кардиологические исследования, такие как ЭКГ или даже стресс-тестирование, не выявляют риска внезапного сердечного приступа», — говорит доктор Майкл Экерман, ведущий автор статьи. В то же время генетическое тестирование способно обнаружить людей, подверженных риску. По мнению Экермана, такое тестирование могло бы стать важной частью добрачных консультаций в общине амишей и предотвратить рождение больных детей.

Исследователи планируют создать модель заболевания в чашке Петри, трансформировав плюрипотентные клетки пациентов в кардиомиоциты, чтобы подробнее изучить клеточные и молекулярные механизмы патологии, которую они назвали «синдромом дефицита кальций-высвобождающих каналов».