Вариант SYCE2, влияющий на рекомбинацию хромосом, повышает риск выкидышей

Три четверти всех случаев оплодотворения яйцеклетки у человека не приводят к рождению ребенка (см. доклад Игоря Лебедева на конференции «Молекулярная диагностика 2023»). Наиболее частой причиной прерывания беременности считаются хромосомные аномалии: они встречаются в 60% случаев. В основном хромосомные аномалии передаются от матери, в то время как de novo мутации — от отца. Чаще всего встречаются анеуплоидии — состояния, при которых изменено число хромосом. Однако генетические причины и факторы риска эуплоидных и анеуплоидных выкидышей плохо изучены. Исландские ученые из компании deCODE genetics вместе с американскими и датскими коллегами решили найти генетические варианты, связанные с выкидышами.

Исследователи провели метаанализ полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) сиквенсов 114 761 женщины, перенесшей выкидыш, и 565 604 женщин из группы контроля. В работе использовались когорты из Дании, Великобритании, США и Финляндии.

Ученые нашли всего один вариант, связанный с риском выкидыша — SYCE2:p.His89Tyr. SYCE2 — это белок, входящий в состав синаптонемного комплекса, который образуется между гомологичными хромосомами во время рекомбинации при мейозе, соединяя их подобно застежке-«молнии». Остаток His89 расположен в центре SYCE2 и участвует в белок-белковых взаимдействиях при формировании синаптонемного комплекса, а миссенс-мутации по этому остатку частично нарушают этот процесс.

Миссенс-вариант SYCE2 влияет на рекомбинацию, нарушая процесс кроссинговера, что, в свою очередь, приводит к выкидышам. У носителей этого варианта кроссинговер происходит в дистальных, то есть близких к теломерам, участках хромосом, а это повышает риск возникновения анеуплоидии. Также у носителей SYCE2:p.His89Tyr рекомбинация происходит чаще в коротких хромосомах, а не в длинных. При этом известно, что у анеуплоидных эмбрионов рекомбинация происходит реже. Поэтому ученые предположили, что у носителей варианта SYCE2 повышается риск возникновения анеуплоидии длинных хромосом и, как следствие, риск выкидыша.

Обычно влияние на рекомбинацию оценивается по соотношению рождений живых детей и потерянных беременностей. Однако гибель эмбриона у носительниц этого варианта может происходить на ранних стадиях, до имплантации, когда беременность еще нельзя определить. Из-за этого ученые считают, что влияние SYCE2:p.His89Tyr на риск выкидышей может быть недооценено.

Нанопоровое севенирование подходит для выявления реципрокной транслокации у эмбрионов