Ветеринарный препарат против коронавируса? Пока на мышах

Пока прививочная кампания против SARS-CoV-2 набирает обороты, а вирус изучает греческий алфавит, ученые продолжают искать эффективные противовирусные средства, невзирая на предыдущие неудачи.

Американские исследователи провели скрининг библиотеки лекарств (1900 препаратов), одобренных к использованию или, по крайней мере, проверенных на безопасность в фазах 2 и 3 клинических исследований. Искали вещество, способное ингибировать развитие инфекции в клетках, зараженных одним из человеческих коронавирусов, вызывающих сезонную простуду — OC43. С использованием этого неопасного, но родственного коронавируса было отобрано 26 препаратов, которые проверяли уже «в боевых условиях» — на клетках, инфицированных SARS-CoV-2, в лаборатории с соответствующими допусками по безопасности. В результате 20 кандидатов показали способность ингибировать новую коронавирусную инфекцию (интересно, что самый успешный ингибитор ОС43 в их число не вошел).

Затем отобранные лекарства проверили на способность ингибировать протеазу 3CLpro. Этот фермент - главная из двух протеаз коронавируса, участвующих в процессинге вирусного полипротеина (нарезании большой «заготовки» на отдельные белки, необходимые для репликации РНК и сборки вирусной частицы). Протеаза 3CLpro, таким образом, высвобождает вирусную РНК-полимеразу — фермент, отвечающий за синтез РНК. Если блокируется протеаза, то блокируется и процесс репликации, необходимой для размножения вируса.

В финальном забеге победил препарат маситиниб, известный как ингибитор совсем другого фермента — тирозинкиназы. Это лекарство успешно применяется для лечения мастоцитомы собак, но как лекарство для людей он пока не был одобрен. Тем не менее клинические исследования на эффективность и безопасность с ним проводили и на людях, планируя использовать его для лечения таких разнообразных заболеваний как рак, астма, болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз. В целом испытания продемонстрировали безопасность препарата, несмотря на наличие побочных эффектов.

Рентгеноструктурный анализ показал, что маситиниб действительно образует стабильный комплекс с 3CLpro, блокируя работу фермента как конкурентный ингибитор (структурно сходное с субстратом вещество, занимающее активный центр). Модель конкурентного ингибирования была подтверждена в кинетических экспериментах. Оказалось, что маситиниб может ингибировать и структурно близкую к 3CLpro протеазу 3C пикорнавирусов (это маленькие РНК-вирусы, к которым относятся возбудители полиомиелита, гепатита, простудных заболеваний, ящура). Поэтому можно предполагать, что маситиниб найдет широкое применение в качестве антивирусного препарата.

Оценив возможности препарата in vitro, ученые приступили к опытам на мышах, которых инфицировали SARS-CoV-2 и разделили на две группы по 10 мышей. Первой группе «назначили» маситиниб, а второй фосфатный буфер (плацебо). Оказалось, что лекарство существенно (более чем в 200 раз) снижает вирусную нагрузку в носу и легких мышей, а также убирает признаки воспаления в легких. Возможно, маситиниб обладает противовоспалительными свойствами, еще раньше такое его действие наблюдали против астмы у кошек.

Сейчас ученые обсуждают с фармкомпанией AB Science, выпускающей препарат, возможности получения его более эффективных производных. В предварительных экспериментах было показано, что метаболиты маситиниба также способны ингибировать вирусные протеазы.