Вирус Коксаки вызывает диабет, подавляя экспрессию транскрипционного фактора PDX1

Группа ученых из Испании и США под руководством доктора Набиля Джуаде из Испанского национального центра онкологических исследований впервые показала, каким образом энтеровирус Коксаки типа B4 (CVB4) индуцирует диабет. Оказалось, что CVB4 воздействует на белок префолдинового комплекса URI, вовлеченный в регуляцию функций бета-клеток.

Вирусы Коксаки относятся к энтеровирусам и вызывают заболевания разной степени тяжести. Вирусы Коксаки типа В инфицируют сердце, плевру, печень и поджелудочную железу. Ранее было показано, что вирусы Коксаки могут индуцировать диабет 1 типа. Более того, анализ тканей поджелудочной железы пациентов с диабетом выявлял наличие энтеровирус-положительных клеток. Однако молекулярные механизмы, вызывающие изменения продукции инсулина, не были раскрыты. Именно им посвящена новая работа, опубликованная в Cell Reports Medicine.

В норме в организме человека инсулин синтезируется бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Ученые работали с модельными иммунодефицитными мышами, которым привили клетки человеческие островковые клетки, инфицированные CVB4, а также с инфицированными культурами мышиных и человеческих клеток, продуцирующими инсулин.

С помощью иммунофлуоресцентного и иммуногистохимического анализов и вестерн-блоттинга ученые показали, что инфекция CVB4 приводит к снижению экспрессии белков PDX1 и URI. Ген PDX1 кодирует ключевой транскрипционный фактор, необходимый для развития экзокринной и эндокринной частей поджелудочной железы на самом раннем этапе ее развития и дифференцировки бета-клеток. При дефиците PDX1 дифференцировка бета-клеток поджелудочной железы нарушается, они становятся более похожими на альфа-клетки, продуцирующие антагонист инсулина глюкагон, что приводит к гипергликемии и последующему диабету. Белок URI вовлечен в поддержание гомеостаза клетки, однако его роль в функционировании бета-клеток была неясна.

В ходе дальнейших экспериментов с нокаутными мышами исследователи обнаружили, что даунрегуляция URI под действием CVB4 в островковых клетках запускает цепь молекулярных событий, в результате которой происходит гиперметилирование промотора гена PDX1 и подавление его экспрессии.

Ученые предполагают, что их открытие может сразу найти клиническое применение, так как некоторые ингибиторы ДНК-метилтрасферазы — белка, ответственного за гиперметилирование PDX1 — уже одобрены как лекарства от рака. Это может ускорить их внедрение в процесс лечения диабета, вызванного вирусами Коксаки.

«Так как у бета-клеток есть рецепторы SARS-CoV-2, было бы интересно исследовать, нарушает ли этот вирус функцию URI-белка, способствуя развитию диабета у больных COVID-19», — говорит Джуаде, рассуждая об известных случаях возникновения диабета на фоне коронавирусной инфекции.