Витамин D поддерживает толерантность иммунной системы к собственным тканям организма

Физиологически активная форма витамина D, известная как 1,25-дигидроксивитамин D3 или кальцитриол,— важнейший модулятор иммунной системы. Особенно подвержены воздействию кальцитриола дендритные клетки. Авторы работы, опубликованной в Cell Reports, показали, что после связывания со своим лигандом витамин D совместно с белками STAT3 и TET2 стимулирует переход дендритных клеток в толерогенное состояние, за счет чего поддерживает аутотолерантность иммунной системы.

Известно, что при лечении дендритных клеток витамином D они приобретают толерогенные характеристики. Лечение пациентов с рассеянным склерозом толерантными дендритными клетками может замедлить прогрессирование заболевания. Это подтверждено в экспериментах на животных, и барселонский госпиталь Братьев Триас-и-Пухоль, в котором работают некоторые авторы нового исследования, участвует в международных клинических испытаниях такой терапии рассеянного склероза. Однако молекулярный механизм, отвечающий за возникновение толерогенного фенотипа дендритных клеток при добавлении витамина D, оставался неясным.

Авторы статьи в Cell Reports показали, что под действием витамина D в дендритных клетках в ходе дифференцировки in vitro происходит активное деметилирование геномной ДНК. Описанные эпигенетические изменения способствовали переходу дендритных клеток в толерогенное состояние (толерогенные дендритные клетки авторы обозначили как TolDC). В отличие от активированных дендритных клеток, TolDC не стимулируют, а подавляют пролиферацию CD8+ T-клеток. Аналогичные результаты были получены и на дендритных клетках, успевших пройти дифференцировку в условиях in vitro. Для этого авторы исследования выделяли дендритные клетки из крови и три дня выращивали в среде с витамином D, после чего анализировали паттерны метилирования геномной ДНК в клетках. Метилирование в этом и предыдущем эксперименте изучали с помочью чипов BeadChip.

Чтобы понять, деметилирование каких областей генома специфично для дендритных клеток в целом, а каких — для TolDC, ученые с помощью бисульфитного пиросеквенирования и ПЦР в реальном времени исследовали статус метилирования и уровень активности генов, которые могут быть связаны с дифференцировкой в TolDC под действием витамина D. Большинство областей генома, подвергшихся деметилированию в среде с витамином D, содержат энхансеры, которые, по-видимому, контролируют экспрессию генов, поддерживающих переход дендритных клеток в толерогенное состояние. Действительно, параллельно происходила активация генов, связанных с поддержанием толерогенности. Было показано, что CpG-островки, подвергающиеся деметилированию при переходе в состояние TolDC, содержат другую эпигенетическую модификацию, отличную от обычного 5-метилцитозина — 5-гидроксиметилцитозин, которая вносится при участии фермента TET2. Переход в состояние TolDC также сопровождается деметилированием сайтов связывания рецептора витамина D (vitamin D receptor, VDR), и во время перехода в толерогенное состояние они находятся в составе активного хроматина.

Наконец, авторы работы показали, что переход дендритных клеток в толерогенное состояние под действием витамина D ассоциирован с активацией сигнального пути IL-6-JAK-STAT3. Более того, оказалось, что и VDR, и STAT3 взаимодействуют с ферментом TET2, участвующим в деметилировании. При отключении этого сигнального пути переход дендритных клеток в толерогенное состояние под действием витамина D затруднен.

Согласно модели, предложенной авторами исследования, в присутствии витамина D его рецептор VDR перемещается в ядро. В ядре VDR непосредственно связывает TET2 и привлекает его к участкам, которые должны быть деметилированы при переходе в состояние TolDC. TET-опосредованное деметилирование приводит к активации транскрипционного фактора STAT3, который, в свою очередь, активирует сигнальный путь JAK2-STAT3. Благодаря активности этого сигнального пути дендритные клетки переходят в толерогенную форму.

Авторы работы заключают, что толерогенным состоянием дендритных клеток можно управлять как в одну, так и в другую сторону, как с помощью витамина D, так и с помощью других фармакологических препаратов, ингибирующих сигнальный путь JAK-STAT3.