Внеклеточные везикулы смягчили когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) сопровождается хроническим нейровоспалением, отложением бляшек бета-амилоида (Aβ), повреждением синапсов и отмиранием нейронов — все эти процессы ведут к тяжелым когнитивным нарушениям. На сегодняшний день не существует лекарств, которые могли бы замедлить развитие этих патологий или обратить их вспять, поэтому поиск терапии БА активно продолжается. Исследователи из медицинского колледжа при Техасском университете предложили использовать в качестве терапевтического агента внеклеточные везикулы, полученные от нейрональных стволовых клеток (НСК), — интраназальное введение таких везикул снижало нейровоспаление у модельных мышей.

Ранее было показано, что трансплантация НСК в мозг помогает ослабить симптомы нескольких неврологических заболеваний в экспериментальных животных моделях, однако такой подход пока не достиг клинической практики по соображениям безопасности. В качестве альтернативы трансплантации целых клеток техасские исследователи рассмотрели введение внеклеточных везикул, полученных от НСК. Применение везикул исследуют для лечения многих заболеваний, и авторы работы предположили, что везикулы нейронального происхождения замедлят патогенез БА.

Внеклеточные везикулы выделяли из культуральных сред НСК, полученных путем дифференцировки из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) человека. Эти везикулы вводили мышам 5xFAD, моделирующим наследственную форму болезни Альцгеймера. Перед этим ноздри мышей обрабатывали ферментом гиалуронидазой для повышения проницаемости слизистой оболочки. Через трое суток проводили секвенирование РНК единичных астроцитов и клеток микроглии, а через два месяца оценивали когнитивную функцию мышей и проводили иммуногистохимический анализ образцов мозга. Влияние везикул на отдельные типы клеток мозга также изучили in vitro.

В прошлых работах авторы показали, что при интраназальном введении внеклеточные везикулы успешно проникают в мозг и поглощаются нейронами и астроцитами, а в этом исследовании также обнаружили, что они проникают и в клетки микроглии. Транскриптомный анализ показал, что под действием везикул в микроглии мышей с БА снижалась экспрессия генов, ассоциированных с сигнальными путями IFN-1, IFN-γ и IL-6, и стабилизировалась экспрессия генов, поддерживающих гомеостатическую функцию микроглии. Везикулы ослабили активацию клеток микроглии под действием олигомеров бета-амилоида, не повлияв при этом на их способность к фагоцитозу, необходимую для гомеостатической и защитной иммунной функции. Влияние на транскрипционные профили было продолжительным: экспрессия генов микроглии, ассоциированной с болезнью, снижалась до уровня нормы и сохраняла его в течение двух месяцев после лечения.

Введение везикул нейрального происхождения препятствовало активации NLRP3 инфламмасомы — механизма врожденного иммунитета, усиливающего воспалительные процессы в ответ на инфекцию и повреждения клеток — и вслед за ней подавляло гиперактивацию сигнального пути p38/MAPK, также регулирующего хроническое и острое воспаление.

Мыши с БА, получавшие внеклеточные везикулы, через два месяца сохраняли когнитивные функции — они успешнее проходили тесты на память, изучение объектов и распознавание образов, чем контрольные мыши с БА, и были меньше подвержены ангедонии (неспособности получать удовольствие от чего-либо). Отложение амилоидных бляшек в мозге мышей, получавших везикулы, также снизилось — любопытно, что этот эффект был заметнее у самцов.

Результаты данного исследования показывают, что интраназальное введение внеклеточных везикул на ранней стадии болезни Альцгеймера может подавлять воспалительный процесс в тканях мозга и замедлять формирование бляшек Aβ в гиппокампе, сохраняя когнитивные функции на поздней стадии заболевания. Стоит отметить, что авторы описали только модель наследственной БА с ранним началом, в то время как более частая спорадическая поздняя форма осталась неохарактеризованной — учитывая недавно описанную роль активированной микроглии в развитии воспаления в поздней БА, можно предположить, что в ней лечение внеклеточными везикулами тоже имеет шансы на успех.

Микроглия усиливает патогенное действие APOE4 при болезни Альцгеймера