Восстановление кровотока в раковой опухоли поможет ее убить

Нарушение кровотока в опухоли вызывает гипоксию и может мешать терапии рака. Исследователи из США на мышиных моделях рака молочной железы восстановили функцию сосудов опухоли и снизили гипоксию с помощью (как ни парадоксально) антиангиогенной терапии и лозартана. Они разработали систему контроля для оценки состояния сосудов in vivo.

Credit:
123rf.com

Антиангиогенная терапия при раке обычно применяется, чтобы остановить образование новых сосудов, уменьшить поступление питательных веществ и замедлить рост опухоли. Однако подавление роста сосудов не всегда желательно. Когда в опухоли нарушается нормальный кровоток, многие виды терапии становятся менее эффективными, в том числе лучевая, таргетная, химио- и иммунотерапия. Нарушение кровоснабжения вызывает гипоксию, в итоге опухоль прогрессирует, становится агрессивной и угнетает иммунитет.

Нарушение кровотока в новообразовании может произойти и не на фоне ААТ. Из-за дисбаланса между про- и антиангиогенной сигнализацией сосуды становятся извилистыми, расширенными и высокопроницаемыми, снижается кровоток и циркуляция кислорода. Сам рост опухоли может вызывать сжатие сосудов из-за механического давления. Степень неоднородности сосудистой сети в опухолях изучена недостаточно. Кроме того, неясно, как терапия влияет на сосуды.

Чтобы решить эту проблему, команда под руководством исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) нашла способ визуализировать сосуды и оксигенацию тканей in vivo и in vitro. Авторы работы исследовали два подхода, позволяющих восстановить кровеносные сосуды опухоли и улучшить их функцию.

Для того, чтобы «рассмотреть» сосуды, авторы разработали мультифотонную систему микроскопии с гашением фосфоресценции (multiphoton phosphorescence quenching microscopy, MP-PQM), в которой используется низкомолекулярный палладий-порфириновый зонд. Мультифотонная микроскопия визуализирует перфузированные сосуды в мышиных моделях опухолей. А микроскопия с гашением фосфоресценции напрямую измеряет оксигенацию тканей: молекулы кислорода взаимодействуют с фосфоресцирующей репортерной молекулой. Объединенная технология визуализировать сосуды и позволяет оценить ситуацию с оксигенацией тканей in vivo.

Для проверки системы ученые измерили морфологию сосудов и кислород в коже и костном мозге мышей. Они выяснили, что оксигенация тканей напрямую зависит от диаметра сосудов в них. Однако в опухолях все иначе: сосуды дезорганизованы и дисфункциональны, их диаметры часто не коррелируют с функцией.

Ученые проверили это на четырех моделях рака: опухолях молочной железы MCalV и E0771 (сосуды в E0771 доставляют кислород так же эффективно, как и в коже, а в MCaIV — хуже, хотя MCaIV имеют больший диаметр), а также в глиобластоме человека U87 и карциноме толстой кишки человека LS174T.

Затем, чтобы улучшить функцию сосудов в моделях опухолей, исследователи применяли антиангиогенную терапию на тех же мышиных моделях опухолей молочной железы McaIV и E0771. При осторожном применении препараты для ААТ разрушают незрелые и неэффективные сосуды опухоли, а здоровые — укрепляют. В результате проницаемость и архитектура сосудов нормализуется за счет рекрутирования перицитов через сигналинг Ang1/Tie2 уже через 6 часов после введения AAT.

Мышам вводили три дозы антитела DC101 против рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGFR2 (дозировка 40 мг/кг) с интервалом в три дня по 40 мг/кг. Известно, что этот препарат ослабляет давление опухолевой ткани на сосуды. Состояние и функцию сосудов сравнивали с контрольной группой, которым вводили иммуноглобулины IgG.

В опухоли MCaIV антитела DC101 нормализовали функцию опухолевых сосудов на второй день, расстояние между перфузированными сосудами на 2-й и 5-й дни уменьшилось. А вот в опухоли E0771 эффективность сосудов, наоборот, снизилась — терапия привела к «обрезке» небольших сосудов. Когда дозу антитела уменьшили до 5 мг/кг, в опухоли E0771 функция некоторых сосудов также нормализовалось и уровень оксигенации ткани вырос.

Однако препараты для ААТ могут не достигать коллапсированных сосудов. Такие сосуды могут «распаковать» лекарства, убивающие раковые клетки или облегчающие десмоплазию (образование фиброзной ткани возле опухоли). Аналогичным образом действуют блокаторы рецепторов ангиотензина, например, лозартан (препарат, одобренный для лечения высокого кровяного давления). Он тормозит активацию трансформирующего фактора роста (TGF)-β1 путем антагонизации рецептора к ангиотензину II 1-го типа на связанных с раком фибробластах.

На опухолях E0771 ученые убедились, что лозартан улучшает внесосудистую оксигенацию, поддерживая плотность сосудов малого диаметра в ткани опухоли. Его вводили мышам в брюшную полость каждый день в течение 6 дней.

В итоге ученые сделали вывод, что сочетание обоих подходов может быть особенно эффективным.

У системы контроля есть и ограничения: максимальная глубина ткани, которую можно отобразить, — 300 мкм, а опухоли, которые исследовали авторы, имели диаметр не менее 3 мм, то есть опухолевый центр изучить не получится.

Источник

Martin J. et al. Multiphoton phosphorescence quenching microscopy reveals kinetics of tumor oxygenation during anti-angiogenesis and angiotensin signaling inhibition // Clinical Cancer Research, published May 18, 2022, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0486

 

Добавить в избранное

Вам будет интересно