Восстановление метаболизма глюкозы в гиппокампе улучшило память у мышей с болезнью Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, связанное с возрастом, — сопровождается потерей синапсов, накоплением агрегатов бета-амилоида и тау-белка, микроглиальной дисфункцией, а также метаболическими изменениями в мозге. Группа исследователей из США и Японии изучала на клетках в культуре и мышиных моделях нарушения метаболизма глюкозы при БА и нашла способ его восстановления. В работе участвовали сотрудники Стэнфордского университета, Института биологических исследований Солка, Университета штата Пенсильвания и других научных центров. Статья опубликована в Science.

Ключевым фактором оказалась активация фермента индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) бета-амилоидами либо тау-олигомерами. IDO1 превращает триптофан в кинуренин — метаболит, который подавляет иммунный ответ при воспалении или онкозаболеваниях за счет взаимодействия с арилуглеводородным рецептором AhR. Активность IDO1 повышается под действием иммуногенных стимулов. В мозге IDO1 экспрессируется в астроцитах и микроглии, но не в нейронах.

Кинуренин подавляет гликолиз в астроцитах, тем самым перекрывая один из основных источников питания нейронов. Астроцитарный гликолиз протекает до лактата, а лактат транспортируется в нейроны. Роль лактата в нейродегенерации противоречива: его рассматривают и как отход метаболизма, и как его важное звено, и как сигнальную молекулу. При БА в участках мозга, чувствительных к накоплению амилоида, отмечали высокий уровень анаэробного гликолиза и продукцию лактата; высокие уровни биомаркеров БА в мозге, спинномозговой жидкости и плазме крови также коррелируют с повышением уровня лактата. Результаты, полученные в новом исследовании, говорят о том, что лактат, который производят астроциты, важен для поддержания функции нейронов.

Авторы установили, что IDO1 и кинурениновый путь в астроцитах мыши и человеческих астроцитах, полученных из иПСК, активируются олигомерами бета-амилоида и тау-белка, и это ведет к подавлению гликолиза. Ингибирование IDO1 и снижение продукции кинуренина, напротив, восстанавливает биоэнергетические реакции. Ингибитором была малая молекула PF06840003 (PF068, разработка компании Pfizer).

Эксперименты in vivo продемонстрировали, что ингибитор IDO1 восстанавливает синаптическую пластичность в гиппокампе и функцию памяти у мышей, в мозге которых накапливается амилоид бета или тау, и это происходит за счет астроцитарной поддержки нейронного метаболизма. Авторы использовали несколько мышиных моделей БА. Мыши APP^Swe-PS1^∆E9 и 5XFAD, демонстрируют накопление амилоида, мыши P301S — накопление тау. PF068 животные получали перорально; это вещество способно проникать в мозг при таком пути введения.

У всех линий мышей ингибирование IDO1 улучшает метаболизм глюкозы в гиппокампе, что было показано с помощью метаболомного анализа и MALDI-MS (матричная лазерная десорбционная ионизация–масс-спектрометрия). Более того, у них существенно улучшилась пространственная память по результатам различных тестов.

Блокада IDO1 также восстановила долгосрочную потенциацию в гиппокампе, причем для этого была необходима активность монокарбоксилатных транспортеров (белков, переносящих лактат через мембрану). Это еще один аргумент в пользу того, что активность IDO1 и продукция кинуренина мешает астроцитам обеспечивать нейроны энергией.

Действительно, IDO1 регулировал генерацию лактата в человеческих астроцитах in vitro, лактат затем поглощался человеческими нейронами. В совместных культурах астроцитов и нейронов, полученных от людей с болезнью Альцгеймера, астроциты производили недостаточно лактата. Но продукция восстанавливалась при ингибировании IDO1, и при этом улучшался метаболизм глюкозы в нейронах.

Метаболические дисфункции — многообещающая мишень для лечения нейродегенеративных расстройств. Ингибиторы IDO1, проникающие в мозг, были разработаны для дополнительной терапии при некоторых видах рака; PF-06840003 уже проходит клинические испытания. Авторы предполагают, что их можно будет использовать и для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Изменения активности IDO1 могут вносить вклад и в развитии деменции при болезни Паркинсона (которая также связана с накоплением амилоида), и к широкому спектру таупатий.

«Мы увидели это улучшение пластичности мозга у мышей с моделями как амилоида, так и тау. Это совершенно разные патологии, и препараты, по-видимому, работают для обеих, — говорит руководитель исследования Катрин Андреассон из Стэнфорда. — Это было действительно волнующе для нас».

APOE4 в гомозиготе — особая наследственная форма болезни Альцгеймера?