Воздействие на макрофаги кишечника предотвращает развитие болезни Паркинсона у мышей

Есть свидетельства того, что болезнь Паркинсона (БП) берет свое начало в энтеральной нервной системе (ЭНС), откуда патология α-синуклеина (αS) распространяется на мозг. За десятилетия до появления двигательных симптомов пациенты с БП страдают от запоров. У них в крови обнаруживаются циркулирующие Т-клетки, реагирующие на αS, а в ЭНС — тельца Леви. При введении αS в кишечник мыши патология распространяется на мозг. Однако о клеточных и молекулярных механизмах, которые могут спровоцировать начало αS-патологии в ЭНС и ее распространение на головной мозг, известно мало.

В кишечнике макрофаги, контактирующие с микробиотой, расположены в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника мышей и поглощают проникающие сквозь барьер патогены. Макрофаги мышечной оболочки кишечника (ME-Macs) поддерживают функциональную целостность межмышечного нервного сплетения (ауэрбахова сплетения) — сети энтеральных нейронов, играющей важную роль в моторике желудочно-кишечного тракта. Например, они вырабатывают нейротрофические факторы и удаляют клеточный «мусор». С возрастом ME-Macs накапливают αS и экспрессируют гены Gba1 и Lrrk2, связанные с БП. Роль макрофагов центральной нервной системы в развитии αS-патологии уже была показана, но роль ME-Macs не до конца ясна.

Исследователи из Великобритании, Германии, США и других стран сначала провели опыты на трансгенных мышах 3KL, у которых со временем проявляются признаки БП, такие как αS-патологии (s129p+ αS) в мышечной оболочке, нарушение работы ЭНС и координации. В мозге также обнаруживались скопления s129p+ αS.

ME-Macs содержали примерно в 14 раз больше s129p+ αS у мышей 3KL, чем у мышей дикого типа. В ME-Macs мышей 3KL иначе экспрессировались 474 белка, включая лизосомальные GRN, CTSB и CD68. Эти и другие признаки говорили о том, что ME-Macs могут модулировать агрегацию αS в ЭНС.

В мышечную оболочку мышей вводили αS-фибриллы человека с БП (БП-αS) или аналогичным образом экстрагированные белки здорового человека (NHC-αS). БП-αS повысили экспрессию эндогенного αS в межмышечном нервном сплетении и количество s129p+ αS. Спустя три месяца после инъекции отмечалась гибель дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки. В 13 раз больше s129p+ αS обнаруживалось в лизосомах ME-Macs. αS-патология, вызванная инъекцией БП-αS, распространялась из ЭНС в центральную нервную систему, приводя к локальной потере нейронов.

Недавние исследования продемонстрировали повышение числа CD3+ T-клеток в кишечнике пациентов с запором и БП по сравнению со здоровыми контролями. Число T-клеток в целом повышается в мозге и плазме пациентов с БП, но происхождение этих клеток неясно. Протеомный анализ изолированных ME-Macs от мышей 3KL выявил повышение активности путей презентации антигенов и миграции лейкоцитов. То есть после захвата патологического αS ME-Macs могут вовлекать T-клетки. Действительно, у мышей 3KL росло количество CD3+ T-клеток в межмышечном нервном сплетении. Доля CD3+CD4+ T-клеток выросла среди всех CD45+ клеток. То же было показано при введении БП-αS мыши. Часть этих T-клеток мигрировало в твердую мозговую оболочку.

Исследователи истощили популяцию ME-Macs, введя антитела к CSF1R (AFS98) в мышечную оболочку кишечника мыши за 24 часа до введения БП-αS. Число T-клеток не росло у мышей, получивших БП-αS и антитела, у них также не была так ярко выражена s129p+ αS-патология, причем это происходило как в кишечнике, так и в центральной нервной системе. Особенно примечателен этот результат для полосатого тела. Мыши, получившие антитела, лучше проходили тесты на координацию, у них был ниже уровень нейродегенерации дофаминергических нейронов.

По мнению авторов, воздействие на ME-Macs может быть терапевтическим путем модуляции αS-патологии и ее прогрессирования при БП или же представлять собой диагностический биомаркер ранних иммунных изменений.

Препарат, применяемый при терапии болезни Паркинсона, вызывает дефицит железа у микрофлоры кишечника